Bien que les cancers du cerveau soient rares (1% de tous les cancers), ils sont particulièrement agressifs. En effet, le protocole de soin actuel de première intention des glioblastomes, appelé protocole de Stupp, consiste en une résection chirurgicale de la tumeur au cerveau, suivie d’une radiochimiothérapie pendant 6 mois. Il permet une survie médiane entre 14 à 16 mois et un taux de survie global de 3% à 5 ans[1] . Cette faible efficacité des traitements contre les tumeurs du cerveau est notamment due à la Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) qui protège le cerveau en bloquant plus de 95% des petites molécules et 100% des grosses molécules thérapeutiques[2] . De fait, les doses de chimiothérapie administrées sont élevées pour contrebalancer cette filtration. Cela entraine des effets secondaires importants pour les patients, impactant fortement leur qualité de vie. Afin de pallier cela, les implants de carmustine (Gliadel®), lancés sur le marché dans les années 90, peuvent être ajoutées au moment de la résection pour diffuser des agents thérapeutiques dès l’étape chirurgicale. Ils ne permettent toutefois de gagner qu’un mois d’espérance de vie supplémentaire. Les besoins étant élevés, la recherche est donc active sur cette aire thérapeutique. Alcimed revient sur les différentes pistes envisagées pour s’affranchir du filtre de la BHE et les verrous restants à débloquer pour améliorer les traitements des tumeurs au cerveau.
Une des techniques les plus avancées en termes de recherche est l’usage des ultrasons qui perméabilisent pendant quelques heures la BHE, permettant ainsi le passage des traitements de chimiothérapie. L’acteur majeur est Carthera, dont le dispositif SonoCloud® est actuellement en phase 2 d’essai clinique.
Une autre technique de perméabilisation est l’électroporation, où des impulsions électriques créent des pores transitoires dans la membrane des cellules de la BHE. Les tests sur les modèles animaux sont intéressants, mais les essais cliniques ne sont pas encore prévus .
Si les deux dispositifs médicaux (DM) précédents doivent être couplés à de la chimiothérapie, la technique des champs de traitement des tumeurs agit directement sur les cellules cancéreuses en les ralentissant. Cette technique consiste en l’application de champs électriques alternatifs qui pulsent à travers la peau du cuir chevelu au moyen de réseaux d’électrodes de surface, interrompant ainsi la capacité des cellules cancéreuses à se diviser. Novocure commercialise déjà deux DM sur les marchés européen et américain, en première et en deuxième intention.
A l’image du Gliadel®, des patchs, déposés dans la cavité de résection et qui diffusent des agents thérapeutiques pendant plusieurs mois, sont actuellement en phase de recherche. Les travaux sont principalement au stade précoce, avec des résultats satisfaisants obtenus sur les rats et les brebis, ainsi qu’en phase 1.
Certains patchs sont additionnés de microaiguilles permettant de maintenir en place le dispositif médical et d’injecter en profondeur les agents thérapeutiques. Cette technique ouvre des perspectives de traitement sur-mesure des cancers du cerveau, voire rechargeable, à l’image du projet Therachip qui permet d’éviter la multiplication des chirurgies dans le cas d’un besoin d’ajustement du traitement. Les travaux de recherche pour ce type de DM sont en phase amont de développement, mais démontrent également des résultats intéressants chez les petits et gros animaux.
Avec leur effet d’ouverture temporaire et localisée de la BHE, certains agents chimiques sont actuellement étudiés. C’est le cas du bornéol, une molécule produite par certaines plantes, qui, combiné à des agents thérapeutiques, montre des résultats précliniques intéressants.
Avec leur très petite taille, certaines nanoparticules, les micelles, les liposomes et les exosomes sont capables de traverser naturellement la BHE. Elles peuvent être utilisées pour encapsuler des agents thérapeutiques afin de les conduire vers la tumeur cérébrale.
Bien que les projets portent essentiellement sur les étapes post-chirurgie du protocole de soin actuel, l’unité ONCO-THAI 1189 du CHU de Lille, travaille quant à elle sur l’augmentation de l’efficacité de la chirurgie. Leur projet, actuellement en cours d’essai clinique et très prometteur, consiste en l’ingestion par le patient de molécules photosensibilisatrices avant l’intervention chirurgicale sur les tumeurs du cerveau. Ces molécules vont s’accumuler spécifiquement dans les cellules cancéreuses. Au moment de la résection, elles sont activées par des lasers, et induisent la destruction des cellules tumorales tout en préservant les tissus sains.
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Dans le cas des nanoparticules, il subsiste des doutes quant à leur non-toxicité pour l’organisme . Un point d’attention d’autant plus important que les quantités à administrer sont élevées dû à leur faible capacité d’encapsulation d’agent thérapeutique. De plus, les nanoparticules sont des produits tridimensionnels complexes nécessitant des processus de contrôle exigeants. Or l’industrie pharmaceutique manque encore d’expérience dans la production de tels systèmes, entrainant des coûts élevés pour l’industrialisation des processus de production .
Parmi les techniques présentées précédemment, quelques-unes nécessitent l’usage de dispositifs médicaux, dont certains impactent négativement la qualité de vie du patient atteint d’un cancer du cerveau. Le dispositif médical Optune®, par exemple, implique le port d’électrodes et d’une mallette pendant toute la durée du traitement. Les dispositifs médicaux implantables présentent un risque infectieux, un problème qui a ralenti l’usage du Gliadel® puisque la formation d’un kyste au cerveau a pu être constatée dans 10% des cas[3] .
Enfin, les agents thérapeutiques testés et les techniques innovantes pour booster l’efficacité des traitements contre les tumeurs au cerveau sont pour le moment peu efficaces au global. En effet, la médiane de survie la plus élevée, obtenue grâce Optune® de Novocure, est de 20 mois, soit 4 mois de plus qu’avec le protocole de soin actuel pour les tumeurs cérébrales.
Le franchissement de la BHE est un véritable enjeu pour le traitement des tumeurs au cerveau. De nombreuses techniques sont actuellement explorées pour améliorer la médiane de survie et la qualité de vie des patients. Elles sont encore majoritairement au stade de recherche avec divers enjeux : permettre une médiane de survie supérieure à 20 mois, prouver l’absence de toxicité, s’industrialiser et être non contraignantes pour les patients. Alcimed suit de près les développements rapides dans le domaine de l’oncologie et notre équipe est prête à vous accompagner dans vos projets ! N’hésitez pas à contacter notre équipe spécialisée !
[1] Stupp et al. (2009). Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study : 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet Oncology, 10(5), 459‑466. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(09)70025-7
[2] Fabien Gosselet, Pietra Candela, Roméo Cecchelli et Laurence Fenart (2011). Role of the blood-brain barrier in Alzheimer’s disease. Med Sci (Paris), 27 : 987–992. https://doi.org/10.1051/medsci/20112711015
[3] Gliadel 7,7 mg, implant, boîte de 8 sachets de 1. https://sante.lefigaro.fr/medicaments/5619075-gliadel-7-7mg-implant-8
A propos de l’auteur,
Elodie, consultante au sein de l’équipe Innovation et Politique publique d’Alcimed en France
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