4 tecniche innovative per migliorare l’efficacia delle terapie contro i tumori cerebrali
Sebbene i tumori cerebrali siano rari (1% di tutti i tumori), sono particolarmente aggressivi. Infatti, l’attuale protocollo di cura di prima linea per i glioblastomi, chiamato protocollo di Stupp, consiste in una resezione chirurgica del tumore al cervello, seguita da una radio-chemioterapia per 6 mesi. Consente una sopravvivenza mediana tra i 14 e i 16 mesi e un tasso di sopravvivenza globale del 3% a 5 anni[1] . Questa scarsa efficacia delle terapie contro i tumori cerebrali è dovuta in particolare alla barriera ematoencefalica (BHE), che protegge il cervello bloccando oltre il 95% delle piccole molecole e il 100% delle grandi molecole terapeutiche[2] . Infatti, le dosi di chemioterapia somministrate sono elevate per controbilanciare questa filtrazione. Ciò comporta importanti effetti collaterali per i pazienti, con un forte impatto sulla loro qualità di vita. Per ovviare a questo, gli impianti di carmustina (Gliadel®), lanciati sul mercato negli anni ’90, possono essere aggiunti al momento della resezione per diffondere agenti terapeutici fin dalla fase chirurgica. Tuttavia, consentono di guadagnare solo un mese di aspettativa di vita in più. Poiché le esigenze sono elevate, la ricerca è quindi attiva in questo settore terapeutico. Alcimed ritorna sulle diverse piste prese in considerazione per superare il filtro dell’EBH e sulle restanti barriere da superare per migliorare il trattamento dei tumori cerebrali.
4 piste promettenti per superare il filtro della BHE e aumentare l’efficacia dei trattamenti contro i tumori cerebrali
Campi elettrici e ultrasuoni per aprire la BHE o agire direttamente sulle cellule tumorali
Una delle tecniche più avanzate in termini di ricerca è l’uso di ultrasuoni che rendono permeabile la BHE per alcune ore, consentendo il passaggio dei trattamenti chemioterapici. Il principale attore è Carthera, il cui dispositivo SonoCloud® è attualmente in fase 2 di sperimentazione clinica.
Un’altra tecnica di permeabilizzazione è l’elettroporazione, in cui impulsi elettrici creano pori transitori nella membrana delle cellule dell’epitelio basale. I test sui modelli animali sono interessanti, ma non sono ancora previsti studi clinici.
Se i due precedenti dispositivi medici (DM) devono essere associati alla chemioterapia, la tecnica dei campi di trattamento dei tumori agisce direttamente sulle cellule tumorali rallentandole. Questa tecnica consiste nell’applicazione di campi elettrici alternati che pulsano attraverso la pelle della cute della testa per mezzo di reti di elettrodi di superficie, interrompendo così la capacità delle cellule tumorali di dividersi. Novocure commercializza già due dispositivi medici sul mercato europeo e americano, in prima e seconda intenzione.
Cerotti per somministrare agenti terapeutici il più vicino possibile al tumore cerebrale
Come nel caso di Gliadel®, sono attualmente in fase di ricerca cerotti che, inseriti nella cavità di resezione, rilasciano agenti terapeutici per diversi mesi. I lavori sono principalmente in fase iniziale, con risultati soddisfacenti ottenuti su ratti e pecore, nonché nella fase 1.
Alcuni cerotti sono dotati di microaghi che consentono di mantenere in posizione il dispositivo medico e di iniettare in profondità i farmaci. Questa tecnica apre la strada a trattamenti su misura per il cancro al cervello, che possono anche essere ripetuti, come nel progetto Therachip, che consente di evitare ripetuti interventi chirurgici nel caso in cui sia necessario modificare il trattamento. La ricerca per questo tipo di DM è in fase di sviluppo, ma sta dimostrando risultati interessanti anche su animali di piccola e grossa taglia.
Agenti chimici e biologici per portare i trattamenti il più vicino possibile al tumore cerebrale
Alcuni agenti chimici sono attualmente allo studio per il loro effetto di apertura temporanea e localizzata della BHE. È il caso del borneolo, un molecola prodotta da alcune piante, che, combinata con agenti terapeutici, mostra interessanti risultati preclinici.
Grazie alle loro dimensioni molto ridotte, alcuni nanoparticelle, le micelle, i liposomi e gli esosomi sono in grado di attraversare naturalmente la BHE. Possono essere utilizzati per incapsulare agenti terapeutici e condurli al tumore cerebrale.
Molecole fotosensibilizzanti da ingerire per migliorare l’impatto dell’intervento chirurgico del protocollo Stupp
Sebbene i progetti si concentrino principalmente sulle fasi post-chirurgiche dell’attuale protocollo di cura, l’unità ONCO-THAI 1189 dell’ospedale universitario di Lille sta lavorando per aumentare l’efficacia della chirurgia. Il loro progetto, attualmente in fase di sperimentazione clinica e molto promettente, consiste nell’ingestione da parte del paziente di molecole fotosensibilizzanti prima dell’intervento chirurgico sui tumori cerebrali. Queste molecole si accumulano specificamente nelle cellule cancerose. Al momento della resezione, vengono attivate dai laser e inducono la distruzione delle cellule tumorali preservando il tessuto sano.
Quali fattori limitano lo sviluppo di queste tecniche innovative contro il cancro al cervello?
Nel caso delle nanoparticelle, permangono dubbi sulla loro non tossicità per l’organismo. Un punto di attenzione tanto più importante in quanto le quantità da somministrare sono elevate a causa della loro scarsa capacità di incapsulamento dell’agente terapeutico. Inoltre, le nanoparticelle sono prodotti tridimensionali complessi che richiedono processi di controllo impegnativi. Tuttavia, l’industria farmaceutica non ha ancora abbastanza esperienza nella produzione di tali sistemi, il che comporta costi elevati per l’industrializzazione dei processi di produzione.
Tra le tecniche presentate in precedenza, alcune richiedono l’uso di dispositivi medici, alcuni dei quali hanno un impatto negativo sulla qualità della vita dei pazienti affetti da cancro al cervello. Il dispositivo medico Optune®, ad esempio, richiede l’uso di elettrodi e di una valigetta per tutta la durata del trattamento. I dispositivi medici impiantabili presentano un rischio di infezione, un problema che ha rallentato l’uso di Gliadel® poiché la formazione di una cisti nel cervello è stata osservata nel 10% dei casi[3] .
Infine, i farmaci testati e le tecniche innovative per aumentare l’efficacia dei trattamenti contro i tumori cerebrali sono per il momento poco efficaci nel complesso. Infatti, la sopravvivenza mediana più elevata, ottenuta grazie a Optune® di Novocure, è di 20 mesi, ovvero 4 mesi in più rispetto all’attuale protocollo di cura per i tumori cerebrali.
Il superamento della BHE è una vera sfida per il trattamento dei tumori cerebrali. Attualmente sono in fase di studio numerose tecniche per migliorare la sopravvivenza mediana e la qualità della vita dei pazienti. Sono ancora per lo più in fase di ricerca con diverse sfide: consentire una sopravvivenza mediana superiore a 20 mesi, dimostrare l’assenza di tossicità, industrializzarsi ed essere non vincolanti per i pazienti. Alcimed segue da vicino i rapidi sviluppi nel campo dell’oncologia e il nostro team è pronto ad accompagnarvi nei vostri progetti! Non esitate a contattare il nostro team specializzato!
[1] Stupp et al. (2009). Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet Oncology, 10(5), 459-466. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(09)70025-7
[2] Fabien Gosselet, Pietra Candela, Roméo Cecchelli e Laurence Fenart (2011). Role of the blood-brain barrier in Alzheimer’s disease. Med Sci (Paris), 27: 987–992. https://doi.org/10.1051/medsci/20112711015
[3] Gliadel 7,7 mg, impianto, scatola da 8 bustine da 1. https://sante.lefigaro.fr/medicaments/5619075-gliadel-7-7mg-implant-8
Informazioni sull’autore,
Elodie, consulente del team Innovazione e Politiche Pubbliche di Alcimed in Francia