Secondo l’Agenzia europea per i medicinali (EMA), le malattie rare indicano patologie che colpiscono meno di 5 persone su 10 000. Esse rappresentano più di 7000 condizioni e una popolazione totale di oltre 250 milioni di persone nel mondo.
Il mercato dei farmaci per le malattie rare non smette di crescere. Negli ultimi 40 anni, il numero di farmaci sviluppati in questo mercato è quadruplicato, rappresentando così in media ogni anno tra il 30 e il 40% dei prodotti sviluppati dalle industrie farmaceutiche. Questa crescita si spiega in particolare con l’attuazione di politiche sanitarie che favoriscono il finanziamento e l’accesso ai farmaci, nonché con l’aumento del numero di pazienti affetti da malattie rare. Ciò si spiega anche con la nostra demografia in crescita, il miglioramento delle diagnosi e dei progressi della medicina personalizzata, e lo sviluppo delle tecnologie genomiche, ambiti particolarmente adatti alle malattie rare.
Nonostante questo crescente interesse, meno del 6% delle malattie rare dispone attualmente di un trattamento. Perché? Come fare meglio? In questo articolo, Alcimed torna su due sfide principali associate allo sviluppo dei farmaci per le malattie rare e propone soluzioni potenziali per migliorare gli studi clinici.
La ricerca nel settore delle malattie rare è limitata da una mancanza di conoscenze dei meccanismi biologici coinvolti e da una comprensione limitata dell’evoluzione di queste patologie. È quindi difficile identificare modelli in vitro e/o animali adatti per gli studi preclinici. Inoltre, la progettazione degli studi clinici per le malattie rare è particolarmente complessa, poiché è spesso difficile definire con precisione i criteri diagnostici, i dosaggi dei trattamenti e i criteri di valutazione.
Tuttavia, queste sfide complesse possono essere in parte superate tramite l’esplorazione di tre leve d’azione.
L’uso di dati del mondo reale, come quelli ottenuti nei registri dei pazienti, consente di massimizzare la conoscenza delle malattie fornendo dati fenotipici e genetici dettagliati.
Ciò è particolarmente vero per gli studi di storia naturale che possono colmare la mancanza di conoscenze sulle malattie rare. Questi sono studi del mondo reale progettati per seguire l’evoluzione delle malattie nei pazienti che ricevono le cure standard attuali. Consentono così di identificare sottopopolazioni di pazienti, scoprire biomarcatori, aiutare nella progettazione di studi clinici e decifrare i fattori che influenzano la malattia.
Le associazioni di pazienti svolgono un ruolo centrale nell’ecosistema delle malattie rare situandosi all’interfaccia tra le comunità cliniche, scientifiche, governative, farmaceutiche e i pazienti. Contribuiscono così alla condivisione della conoscenza sulle malattie rare, ad esempio attraverso la promozione di conferenze su questioni chiave riunendo esperti, pazienti e rappresentanti del governo e dell’industria.
Inoltre, le associazioni di pazienti collaborano direttamente con le aziende farmaceutiche. Consentono l’inclusione della voce dei pazienti e dei loro bisogni, contribuendo a orientare e ottimizzare i progetti di sviluppo a lungo termine. Questa collaborazione trasforma così il ruolo dei pazienti, che passano da osservatori ad attori attivi della ricerca. Inoltre, le associazioni di pazienti condividono con i laboratori farmaceutici le loro conoscenze sull’ecosistema delle malattie rare interessate, in particolare identificando medici specialisti.
Infine, queste associazioni di pazienti svolgono un ruolo vitale raccogliendo fondi per la ricerca e assegnando sovvenzioni, spesso richiedendo il sostegno dell’industria e della filantropia. Ad esempio, la Fondazione LAM, che sostiene i pazienti affetti da linfangioleiomiomatosi, ha mobilitato fondi per la ricerca e borse di studio per i clinici-ricercatori, rafforzando notevolmente il sostegno alla ricerca su questa malattia rara.
I progressi tecnologici nel campo dell’intelligenza artificiale (IA) e del machine learning (ML) possono contribuire in modo significativo a una migliore comprensione delle malattie rare. Consentendo l’implementazione di approcci statistici avanzati, possono svolgere un ruolo cruciale nel trattamento di dati non strutturati di storia naturale e del mondo reale (RWD) e nella costruzione di algoritmi. Tutto ciò può permettere di modellizzare la progressione della malattia, identificare gli esiti rilevanti e valutare in modo approfondito i risultati degli studi. Così, l’IA può contribuire a migliorare la comprensione delle malattie rare e a orientare la progettazione di studi clinici più efficaci. Nel caso della sclerosi laterale amiotrofica, ad esempio, uno strumento di IA è stato utilizzato per analizzare dati clinici contenuti nei dati sanitari elettronici dei pazienti, permettendo di caratterizzare il profilo demografico e clinico dei pazienti e determinare la cronologia degli eventi clinici specifici della malattia in funzione della sua evoluzione.
La seconda sfida legata allo sviluppo di farmaci per le malattie rare riguarda il reclutamento dei pazienti negli studi clinici.
Il primo ostacolo a questo reclutamento risiede nella difficoltà di identificare e includere pazienti negli studi clinici. Ciò si spiega con diversi fattori. Le popolazioni affette dalla malattia sono spesso disperse geograficamente, poco o sotto-diagnosticate e i sintomi della malattia possono variare considerevolmente da un paziente all’altro. Di conseguenza, la diagnosi effettiva della malattia è frequentemente ritardata. Anche quando il paziente è diagnosticato, non soddisfa necessariamente i criteri di inclusione dello studio clinico, che richiedono gruppi di pazienti omogenei per ottenere risultati interpretabili. Così, la sfida del reclutamento inizia già dalla definizione dei criteri di inclusione.
Inoltre, nell’ambito degli studi clinici randomizzati standard, le difficoltà iniziali legate alla selezione e randomizzazione dei pazienti rendono il reclutamento ancora più complesso. Secondo il Tufts Center for the Study of Drug Development (CSDD), in media, l’81% dei pazienti selezionati non è idoneo per l’inclusione negli studi, mentre il 56% non riesce a essere randomizzato per le malattie rare, rispetto al 57% e al 36%1A. Burton et al., « Drug Discovery and Development in Rare Diseases: Taking a Closer Look at the Tafamidis Story », Drug Des Devel Ther, vol. 15, p. 1225 1243, 2021, doi: 10.2147/DDDT.S289772. rispettivamente per le malattie non rare.
Esistono due principali leve d’azione per migliorare il reclutamento negli studi clinici sulle malattie rare.
Modelli alternativi di studi mirano a ottimizzare il reclutamento e la durata degli studi. Includono studi cross-over, in cui i pazienti alternano tra trattamento attivo e placebo con partenze differite, dove tutti i partecipanti finiscono per ricevere il trattamento attivo in momenti diversi. Vi sono anche studi adattativi, che adattano lo studio in base ai risultati iniziali per massimizzare l’efficacia del trattamento e accelerare il reclutamento.
Inoltre, l’uso di nuovi gruppi di controllo può rivelarsi essenziale per le malattie rare. Questi gruppi possono essere costituiti da coorti provenienti da dati pubblicati o registri, nonché da dati sulla storia naturale della malattia, fungendo da gruppi di controllo quando l’uso del placebo è inappropriato, a condizione che le caratteristiche della malattia siano simili tra i due gruppi.
Le piattaforme di reclutamento online, come i social media, le e-mail e i gruppi di supporto ai pazienti, possono consentire di raggiungere efficacemente un vasto pubblico. Utilizzando messaggi mirati e strumenti di gestione dei social media, i ricercatori possono generare numerosi lead, cioè candidati potenziali per gli studi clinici. Sebbene il numero di lead si traduca spesso in un numero ridotto di partecipanti effettivamente arruolati, questi metodi web-based sono preziosi per completare il reclutamento tradizionale.
Infine, le tecnologie di IA possono integrare e analizzare dati provenienti da diverse fonti, come i registri dei pazienti, il che può aiutare a identificare potenziali partecipanti per gli studi clinici e migliorare il processo di reclutamento. I sistemi di “data warehouse” (CDW) raccolgono e riutilizzano le informazioni mediche dei dossier sanitari elettronici (EHR). Ad esempio, Dr. Warehouse, un CDW open source, utilizza l’elaborazione automatica del linguaggio naturale per accelerare la diagnosi delle malattie rare e il reclutamento di partecipanti alla ricerca clinica basandosi su somiglianze fenotipiche negli EHR.
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Le associazioni di pazienti, grazie al loro ruolo di difesa e supporto ai pazienti, possono stimolare il reclutamento negli studi clinici. Ad esempio, la concessione di borse di viaggio ai pazienti permettendo loro di consultare esperti nel loro campo e di avvicinarsi ad altri pazienti in siti localizzati, può consentire di identificare e raccogliere più efficacemente pazienti idonei al reclutamento. Inoltre, le associazioni di pazienti utilizzano la loro capacità di mobilitare i pazienti per informare il processo di sviluppo e gli studi clinici in corso.
Gli studi clinici sulle malattie rare si confrontano con due sfide principali: una comprensione limitata delle malattie, che complica la progettazione degli studi, e la difficoltà di reclutare pazienti. Esistono soluzioni per superare queste sfide, tra cui la progettazione di nuovi modelli di studio, l’uso di dati del mondo reale, o ancora l’intervento delle associazioni di pazienti.
Tuttavia, persistono altre sfide che ostacolano l’accesso a nuovi trattamenti per le malattie rare, in particolare la necessità di migliorare la diagnosi precoce e l’organizzazione delle cure per i pazienti. Inoltre, la produzione di questi trattamenti richiede frequentemente tecnologie complesse, in particolare nelle terapie geniche e cellulari, costringendo i laboratori farmaceutici ad affrontare sfide di potenziamento delle competenze e a rispettare requisiti normativi sempre più rigorosi.
In questo contesto, una stretta collaborazione tra gli attori dell’ecosistema delle malattie rare, che si tratti di ricercatori, clinici, associazioni di pazienti o aziende farmaceutiche, diventa cruciale per massimizzare lo sviluppo di nuovi trattamenti e migliorare la qualità della vita dei pazienti.
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Informazioni sull’autrice,
Justine, Consulente all’interno del team Salute di Alcimed in Francia
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