Malattia di Alzheimer e infiammazione: verso una strategia di trattamento 2-in-1?

Dal targeting degli aggregati proteici al targeting dell’infiammazione nella malattia di Alzheimer

Gli studi clinici di fase 3 incentrati sul targeting degli aggregati proteici sono falliti tutti, tranne l’Aducanumab, che ha avuto una seconda possibilità nell’ottobre 2019. Per gli altri farmaci e sottogruppi, questi fallimenti potrebbero essere dovuti a stadi avanzati della malattia, a un cattivo targeting del tipo di aggregati o forse alla complessità e natura multifattoriale della malattia di Alzheimer, che porta tra l’altro a un’elevata eterogeneità tra i pazienti coinvolti negli studi clinici.

La neuroinfiammazione, al pari degli aggregati proteici, è stata identificata da anni come un aspetto centrale della malattia di Alzheimer. Tuttavia, mentre l’infiammazione cronica o le malattie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide sono associate a un declino cognitivo maggiore, e alcune varianti genetiche legate alla neuroinfiammazione aumentano il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer, la neuroinfiammazione è più comunemente considerata come un fattore che aggrava i fattori scatenanti sottostanti della malattia piuttosto che come la causa primaria.

Come aggrava dunque la neuroinfiammazione lo sviluppo della malattia di Alzheimer e come possiamo tradurre la considerazione della neuroinfiammazione in strategie terapeutiche per la MA?

Due approcci per colpire la neuroinfiammazione nella malattia di Alzheimer

1. Inibizione delle cause dell’infiammazione: targeting dell’attivazione della microglia, della segnalazione dell’inflammasoma NLRP3 e delle citochine pro-infiammatorie

Le microglie, regolatori del sistema nervoso centrale, esprimono sulla loro superficie recettori che, una volta attivati, innescano il sistema immunitario innato. Ad esempio, i recettori CD33 e TREM2 agiscono rispettivamente come interruttori “on” e “off” per la neuroinfiammazione, e entrambi hanno varianti geniche associate che aumentano il rischio di sviluppare la MA.

La cascata del sistema immunitario innato inizia con un aumento dell’espressione dei componenti dell’inflammasoma NLRP3, seguita dalla loro attivazione, che porta al rilascio di mediatori infiammatori come le citochine IL-1β e TNF-α. Nella malattia di Alzheimer, gli aggregati di amiloide-β intervengono in diversi punti della cascata di segnalazione, stimolando l’espressione dei recettori microgliali come RAGE o innescando la segnalazione dell’inflammasoma NLRP3, completando infine un circolo vizioso attraverso la produzione da parte delle microglie di citochine pro-infiammatorie che aggravano le patologie Tau o amiloidi-β.

Di conseguenza, sono in corso studi clinici su terapie che colpiscono TREM2, CD33, TNF-α o proteine indotte da stress, mentre altre sono in fase preclinica. Alcune terapie che colpiscono l’inflammasoma NLRP3, ad esempio, sono in fase di sviluppo non solo per la MA, ma anche per il diabete, un’altra patologia associata all’infiammazione. Queste due malattie infiammatorie si sono sovrapposte ancora una volta, quando il farmaco candidato Azeliragon, che prende di mira RAGE, ha mostrato efficacia solo nel sottogruppo T2D con un alto tasso di HbA1c. Ciò ha portato a uno studio di fase 2/3 in corso su pazienti con MA lieve e livelli elevati di HbA1c. Tuttavia, sono emersi dubbi sull’efficacia del blocco dell’infiammazione come strategia contro la MA, dopo che gli studi clinici di fase 3 sugli AINS non hanno dimostrato una riduzione del declino cognitivo.

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2. Migliorare la risoluzione della neuroinfiammazione: i lipidi pro-omeostatici

In generale, l’infiammazione viene risolta da un processo che coinvolge mediatori pro-risolutivi specializzati (MPS). Questi MPS, derivati da acidi grassi omega-3 e omega-6, si legano a diverse classi di recettori, avviando il ritorno all’omeostasi. Tuttavia, tali recettori possono risultare pro-infiammatori se attivati da altri ligandi. Nei campioni di cervello e liquido cerebrospinale di pazienti affetti da MA, i livelli di MPS sono ridotti mentre i livelli dei loro recettori sono aumentati, suggerendo che le vie di risoluzione dell’infiammazione risultano sbilanciate e pro-infiammatorie nella MA.

Inoltre, una risoluzione alterata dell’infiammazione è correlata al declino cognitivo (punteggi MMSE) e alla presenza di aggregati di Tau. Pertanto, un trattamento con MPS per ripristinare questo equilibrio potrebbe rivelarsi interessante. I modelli animali di MA o della sindrome di Down (che predispone alla MA) hanno mostrato una ridotta neuroinfiammazione e migliori performance mnemoniche quando trattati con MPS come la resolvina E1 e/o la lipossina A4. La capacità degli MPS di legarsi a molteplici classi recettoriali fa sperare che possano evitare la sorte della Pioglitazone, un agonista di uno dei recettori target degli MPS, il cui sviluppo è stato interrotto in fase 3 per inefficacia.

Il successo del trattamento dell’Alzheimer potrebbe trovarsi nelle estensioni d’indicazione e in una strategia 2-in-1 che combini il targeting degli aggregati proteici e della neuroinfiammazione?

Essendo la malattia di Alzheimer una patologia complessa e multifattoriale, è probabile che una strategia terapeutica efficace sia quella 2-in-1, che combini il targeting dell’aggregazione proteica e dell’infiammazione, tramite la sua inibizione o la stimolazione della sua risoluzione.

Ad esempio, i ricercatori hanno sviluppato terapie che mirano sia all’infiammazione sia agli aggregati proteici, come l’Azeliragon sopra menzionato. Inoltre, trattamenti antinfiammatori, come gli antagonisti dell’IL-1 già commercializzati da anni, potrebbero essere testati in combinazione con farmaci che mirano all’amiloide-β e agli aggregati di Tau (attualmente in fase di sviluppo).

Sono inoltre in corso studi su farmaci e derivati già approvati e attentamente monitorati, rafforzando l’idea promettente che parte della soluzione alla MA possa risiedere in farmaci già esistenti. Un esempio è lo studio clinico di fase 3 condotto da AZTherapies con ALZT-OP1, che combina una cromolina permeabile alla barriera emato-encefalica (usata per l’asma e le allergie, ma che colpisce anche l’aggregazione dell’amiloide-β) e l’ibuprofene, che riduce l’infiammazione.

I numerosi fallimenti degli studi clinici di fase 3 hanno sottolineato la necessità di sviluppare nuove strategie per combattere la MA. Inoltre, la natura multifattoriale della malattia genera un’elevata eterogeneità tra i pazienti. L’infiammazione gioca un ruolo indiscutibile nella MA. Studi preclinici e clinici iniziali promettenti su terapie antinfiammatorie, in particolare in combinazione con terapie che colpiscono gli aggregati proteici, incoraggiano una nuova strategia 2-in-1 che potrebbe permettere di trattare un numero maggiore di profili pazienti.

Abbreviazioni:
AINS: Antinfiammatori non steroidei
CD33: Cluster di differenziazione 33
HbA1c: Emoglobina glicata
IL-1/IL-1β: Interleuchina 1/1 beta
MA: Malattia di Alzheimer
MEEM: Mini Esame dello Stato Mentale
NLRP3: Recettore NOD-like contenente pirina 3
RAGE: Recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata
SNC: Sistema nervoso centrale
T2D: Diabete di tipo 2
TNF-α: Fattore di necrosi tumorale alfa
TREM2: Recettore attivato espresso sulle cellule mieloidi 2

Informazioni sull’autrice
Maya, Consulente nel team Salute di Alcimed in Francia

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