Terapie del microbioma: quali sono gli ultimi sviluppi?

L’importanza della ricerca sul microbioma

Il microbioma si riferisce ai genomi dell’insieme dei microrganismi come parassiti, batteri, funghi e virus localizzati su o all’interno di numerosi organi del corpo umano, in particolare sulla nostra pelle, nei nostri occhi e nei nostri intestini. Questi microrganismi sono generalmente innocui, l’80% sono addirittura benefici per la salute.

Il microbioma umano può svolgere funzioni metaboliche e sintetiche essenziali per la salute umana, inclusa la regolazione del sistema immunitario e l’aiuto nella digestione. Per ottenere una caratterizzazione completa del microbioma umano e analizzarne il ruolo nella salute e nelle malattie umane, il Progetto del Microbioma Umano (HMP) è stato sostenuto dal fondo comune del National Institutes of Health dal 2007 al 2016.

La fase iniziale del progetto, HMP1, istituita nel 2008, ha permesso di caratterizzare le comunità microbiche di 300 individui sani, su cinque siti corporei principali: le vie nasali, la cavità orale, la pelle, il tratto gastrointestinale e il tratto urogenitale. La seconda fase, iHMP, ha l’obiettivo di creare set di dati longitudinali integrati provenienti sia dal microbioma che dall’ospite. Questa fase sfrutterà i dati derivanti da diverse approcci “omici” di tre studi di coorti differenti che studiano patologie associate al microbioma.

Uno degli studi riguarda le malattie infiammatorie intestinali e mira a comprendere come il microbioma intestinale umano evolva nel tempo in adulti e bambini affetti da queste patologie.

Il microbioma intestinale, il secondo genoma umano

Perché il microbioma intestinale suscita tanto interesse tra i ricercatori? Per comprendere questo punto, dobbiamo rivedere insieme alcuni fatti sul microbioma intestinale:

• Il genoma umano è costituito da circa 30.000 geni, mentre il nostro microbioma codifica più di 3 milioni di geni, la maggior parte dei quali si trova nell’intestino.
• Il 70% del sistema immunitario umano si trova nell’intestino e il microbioma intestinale è una barriera che aiuta il sistema immunitario a combattere i patogeni.
• Il microbioma intestinale sembra essere associato a diverse malattie umane che colpiscono il cervello (depressione, disturbi dello spettro autistico), i polmoni (asma allergico), la pelle (dermatite atopica), il sistema gastrointestinale (colite ulcerosa, malattie infiammatorie) così come il diabete di tipo 2.

Le terapie del microbioma (TMB) sono attualmente in fase di sviluppo per prevenire le infezioni ricorrenti da Clostridium difficile (C. Diff), che si contraggono principalmente negli ospedali e causano diarrea, disidratazione, febbre e perdita di peso. Queste TMB dovrebbero migliorare la qualità della vita dei pazienti e ridurre il carico sul sistema sanitario.

Le terapie del microbioma promettenti con numerosi problemi

Una delle principali sfide nello sviluppo di terapie basate sul microbioma riguarda la comprensione delle interazioni complesse tra il microbioma intestinale e le diverse patologie, che ostacola lo sviluppo di queste terapie. È fondamentale sottolineare che questi trattamenti devono tenere conto della variabilità interindividuale del microbioma intestinale, influenzato sia dalle caratteristiche genetiche che ambientali del paziente, il che porta a un approccio medico su misura. Quando si affronta la questione della produzione, una sfida importante risiede nei controlli di qualità e nei processi di produzione, che richiedono competenze e infrastrutture specializzate. Ad oggi, le CDMO (Contract Development and Manufacturing Organizations) hanno un’esperienza ancora limitata in questo campo, il che comporta difficoltà, in particolare nel garantire la vitalità dei microrganismi lungo il processo di produzione.

Infine, una questione chiave riguarda l’aspetto normativo. Fino al 2022, la Commissione Europea non aveva definito una posizione chiara sullo status di queste nuove terapie. Quell’anno, è stato pubblicato un rapporto che ha lasciato a ciascun paese dell’UE la possibilità di classificarle secondo le proprie normative. Così, Francia, Spagna e Germania hanno qualificato queste terapie come prodotti biologici a scopo medicinale, mentre Belgio e Italia le hanno incluse nelle loro normative relative all’uso di tessuti e cellule. Va anche sottolineato che questa incertezza normativa va oltre i confini dell’Unione Europea: nel Regno Unito, in Canada, in Australia e negli Stati Uniti, queste terapie sono generalmente considerate farmaci biologici, sebbene ci siano delle eccezioni.

Terapie (presto) approvate e numerosi sviluppi in corso

Nonostante le varie difficoltà legate a queste terapie, la FDA ha approvato dal 2022 la commercializzazione di due trattamenti basati sul microbioma intestinale. Nel novembre 2022, Ferring Pharmaceuticals ha ottenuto l’autorizzazione per commercializzare REBYOTA, un trattamento destinato a prevenire le infezioni ricorrenti da Clostridioides difficile (ICD) negli adulti di 18 anni e oltre, dopo un trattamento antibiotico per una ICD ricorrente. Sei mesi dopo, Seres Therapeutics ha ricevuto anch’essa l’autorizzazione a commercializzare VOWST, un trattamento volto a risolvere esattamente lo stesso problema¹Research, C. F. B. E. A. (2022, December 19). REBYOTA. U.S. Food And Drug Administration. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/rebyota²VOWSTTM | Site officiel des patients. (n.d.). https://www.vowst.com/.

Nel aprile 2023, Maat Pharma ha ottenuto l’approvazione dalla FDA per avviare gli studi clinici di fase III del suo trattamento MaaT013. I risultati positivi di questi studi sono stati pubblicati nel febbraio 2025. È importante notare che il trattamento MaaT013 mira a trattare la malattia acuta del trapianto contro l’ospite (aGvHD), una complicazione rara ma grave che si verifica dopo un trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche, utilizzate per trattare varie malattie del sangue. Questo trattamento ha ottenuto la designazione di farmaco orfano sia dall’EMA che dalla FDA per i pazienti affetti da aGvHD refrattari agli steroidi (trattamento di prima linea) e resistenti al Ruxolitinib (trattamento di seconda linea). Inoltre, MaaT Pharma sta sviluppando altre terapie basate sul microbioma intestinale, come MaaT033, attualmente in fase clinica IIb, destinata a riequilibrare il microbiota intestinale nei pazienti affetti dalla malattia di Charcot, una malattia attualmente incurabile.

Va anche menzionata Siolta Therapeutics e Vedanta Biosciences, entrambe impegnate nello sviluppo di terapie basate sul microbioma. Siolta Therapeutics ha attualmente un candidato in fase I di studio clinico per la prevenzione delle malattie atopiche, nonché altri due candidati in fase preclinica per la prevenzione della vaginosi batterica ricorrente e dell’enterocolite necrotizzante. Vedanta Biosciences, da parte sua, sta conducendo tre studi clinici con i suoi candidati: VE202, per le malattie infiammatorie intestinali, VE303, per il trattamento delle infezioni da Clostridioides difficile (CDI), e V707, che mira a prevenire le infezioni da Gram-negativi resistenti agli antimicrobici (AMR).

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Verso l’infinito e oltre: terapie con un potenziale ancora inesplorato

Le terapie attualmente sviluppate o in fase di sviluppo mirano solo a una minima parte delle patologie potenzialmente trattabili tramite il microbioma. Infatti, molte affezioni causano disbiosi, ovvero uno squilibrio nella composizione, abbondanza e diversità del microbioma intestinale, perturbando così l’equilibrio tra l’ospite e il suo microbioma. Tra queste patologie figurano le infezioni intestinali, le malattie infiammatorie intestinali, la sindrome del colon irritabile, il diabete di tipo 2, l’obesità, le malattie epatiche, alcuni tumori, nonché i disturbi neurologici, come i disturbi dello spettro autistico (TSA).

Un altro ambito di sviluppo di queste terapie riguarda le diverse strategie utilizzabili. Infatti, sono prevedibili tre approcci principali: approcci non mirati, come i prebiotici, i probiotici classici e i trapianti di microbioma fecale; approcci mirati, come le bioterapie a ceppo unico, le terapie a base di fagi e l’ingegneria dei microrganismi; infine, i consorzi microbici, che si trovano all’intersezione di questi due approcci. È da notare che, oggi, le uniche strategie esplorate in modo significativo sono quelle non mirate, lasciando aperto il campo all’esplorazione delle altre due categorie di trattamenti.

Le terapie basate sul microbioma, che si fondano sulla comprensione delle complesse interazioni tra il microbioma intestinale e le patologie, si inseriscono in una tendenza in forte crescita e iniziano a ritagliarsi uno spazio nel mercato farmaceutico. Tuttavia, devono ancora superare diversi ostacoli, in particolare in termini di qualità di produzione e regolamentazione, sia a livello europeo che globale. Alcimed è pronta ad accompagnarti su questi temi, che si tratti di identificare i tuoi futuri partner, aiutarti a posizionarti nel mercato o orientarti nel rispetto delle normative regolatorie adeguate. Non esitare a contattare il nostro team!

A proposito degli autori,

Jessica, Consulente nel team Salute di Alcimed in Francia.

Chaoyue & Christelle, Responsabili di missione nel team Salute di Alcimed in Francia