Le futur de l’administration des médicaments par voie orale : des nanotechnologies aux dispositifs électromécaniques

Avec l’avènement des médicaments biologiques, les API ont gagné en complexité et en taille, ce qui a imposé des contraintes considérables pour le développement des formes pharmaceutiques orales. Dans cet article, nous abordons l’importance de surmonter ces contraintes pour améliorer les soins aux patients, et nous dressons un état de l’art et les perspectives futures des technologies transformant l’administration orale des médicaments.

Implications de la voie d’administration du médicament dans les soins aux patients

Les défis liés au développement d’un produit pharmaceutique vont bien au-delà de la découverte et de l’essai réussi des IPA (ingrédients pharmaceutiques actifs, les molécules qui produisent les effets envisagés). La formulation de ces molécules en un produit final doit prendre en considération, parmi plusieurs autres facteurs, leur stabilité dans la forme galénique souhaitée (par exemple, comprimé, solution liquide, aérosol), l’acceptabilité par le patient et les conditions permettant d’assurer l’absorption et la diffusion de la molécule active dans l’organisme.

L’administration de médicaments par voie orale (par exemple, la prise de gélules, de comprimés, de sirops, etc.) est perçue par les patients comme le moyen le plus pratique de prendre des médicaments et constitue la voie d’administration la plus répandue, notamment pour les traitements à long terme.  Parmi ses avantages uniques, on peut citer la libération prolongée et contrôlable, la facilité d’administration et la possibilité d’une formulation solide.

Néanmoins, l’absorption des médicaments par voie orale dépend d’une interaction complexe entre le produit pharmaceutique et les conditions environnementales du tractus gastro-intestinal.  Dans le cas des macromolécules (c’est-à-dire d’un poids moléculaire supérieur à 1kDa), l’administration par voie orale est un défi majeur étant donné : leur grande taille, qui les empêche de passer à travers les jonctions intercellulaires entre les cellules épithéliales intestinales ; leur faible lipophilie, qui empêche l’absorption passive à partir de la membrane cellulaire et leur susceptibilité à être dégradées à la fois par l’action enzymatique et les conditions acides du tractus GI.

En outre, l’absorption des médicaments est plus efficace lorsqu’ils sont administrés par injection. Dans le cas de l’administration intraveineuse, les médicaments accèdent directement à la circulation systémique ; dans le cas de l’administration sous-cutanée, la barrière de la peau est contournée. À l’exception de certaines macromolécules relativement petites qui peuvent être administrées par voie orale, l’injection est presque exclusivement la seule voie d’administration possible pour les médicaments dont le poids moléculaire dépasse 1kDa. Cependant, l’administration par injection est plus coûteuse en ressources, car elle nécessite une stérilisation et des conditions aseptiques, et l’auto-administration n’est parfois pas possible. En outre, elle est potentiellement douloureuse et ne convient généralement pas aux patients qui ont la phobie des aiguilles.

Développements récents dans l’administration de médicaments par voie orale pour les peptides

Alors que les médicaments biologiques macromoléculaires prennent de plus en plus d’importance dans le traitement des maladies chroniques, le développement de systèmes d’administration par voie orale permettant à ces médicaments de surmonter les barrières d’absorption suscite un intérêt croissant. Cependant, les progrès dans ce domaine ont été lents et limités à l’administration orale de certains peptides dont le poids moléculaire est inférieur à 5 kDa. À titre de comparaison, le poids moléculaire de l’insuline est de 5,8 kDa, et bien qu’il s’agisse de la cible la plus étudiée pour l’administration orale, une forme galénique orale pour cette protéine n’a pas encore été réalisée. À ce jour, seuls quatre peptides ont été approuvés sous forme orale (desmopressine, ciclosporine, octréotide et semaglutide), les développements les plus récents étant l’approbation du semaglutide oral en 2019 et de l’octréotide oral en 2020.

Parmi les peptides approuvés dans des formes orales, le succès le plus significatif pourrait être le semaglutide, avec un poids moléculaire d’environ 4,1 kDa, de loin la plus lourde de ces molécules. Le semaglutide est un agoniste des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1RA) et figure parmi les médicaments antidiabétiques les plus efficaces. Traditionnellement disponible uniquement sous forme d’injection, en 2019, un comprimé oral de semaglutide commercialisé par Novo Nordisk sous le nom de Rybelsus® a été approuvé par la FDA. Cette innovation a été possible grâce à la coformulation avec le N-[8-(2-hydroxybenzoyl) amino caprylate de sodium (SNAC). Cette substance chimique, qui appartient à une catégorie d’excipients connus sous le nom de Permeation Enhancers (facilitateurs de la perméation), est cruciale pour réussir l’administration orale du semaglutide, car elle permet de modifier temporairement la barrière intestinale pour améliorer l’absorption du médicament.

Aussi enthousiasmant que soit le succès du semaglutide oral, les efforts de recherche et de développement concernant l’utilisation de Permeation Enhancers se concentrent sur l’administration de médicaments de 1 à 6 kDa, et il semble peu probable qu’ils soient envisagés pour l’administration de plus grosses molécules, comme les anticorps monoclonaux, dont le poids moléculaire peut dépasser 150 kDa.

De la nano à la macro-échelle, perspectives pour le futur de l’administration des médicaments par voie orale

L’une des technologies les plus importantes actuellement explorées est l’utilisation de carriers (transporteurs). L’administration orale basée sur les carriers comprend un large éventail de systèmes qui ont la capacité d’encapsuler ou de se coupler avec un agent thérapeutique pour améliorer leur aptitude à être absorbé en toute sécurité, en contrôlant la libération du médicament (du payload) dans la circulation systémique. Bien que la protection des médicaments contre l’environnement gastro-intestinal puisse être assurée par des capsules standard, l’utilisation de carriers tels que les nanoparticules, par exemple, permet de contrôler les interactions à l’échelle moléculaire et offre un éventail beaucoup plus large de possibilités pour optimiser l’absorption et la diffusion.

Cependant, l’application clinique des plateformes nanoscopiques pour l’administration orale a été entravée par plusieurs obstacles, et la plupart des efforts de recherche restent au stade préclinique. Parmi ces obstacles, l’un des plus importants est la faible valeur prédictive des données précliniques recueillies à partir d’études sur des rongeurs.

L’efficacité et la sécurité thérapeutiques de ces études ont tendance à s’écarter considérablement des attentes cliniques, étant donné les nombreuses variables (telles que la mise à l’échelle de la formulation finale, la dispersion et la libération du payload pendant le transit) qui dépendent fortement de la taille de la section transversale du lumen intestinal, et affectent négativement l’utilité des rongeurs en tant que modèle animal translationnel. Comme la reproductibilité de la formulation et des données sur les rongeurs semble être un obstacle majeur, certains auteurs ont proposé d’utiliser plutôt le porc comme modèle animal, car il est plus proche de l’homme en termes de régime alimentaire, de résidence gastro-intestinale, de volume de liquide et de pH gastrique que le chien ou les rongeurs.

En passant de l’échelle nanoscopique à l’échelle macroscopique, les dispositifs ingérables sont apparus ces dernières années comme une alternative attrayante pour l’administration orale de médicaments. Le principe de ces technologies consiste à charger la formulation dans une capsule mécanique qui la protège des conditions difficiles du tractus gastro-intestinal, pour ensuite provoquer une rupture physique de la barrière intestinale afin de délivrer le médicament au travers de cette barrière.

Parmi les mécanismes possibles de rupture de la barrière intestinale, l’injection à l’aide de micro-aiguilles intestinales solubles est la méthode la plus avancée en termes de développement clinique. Rani Therapeutics, une société de biotechnologie américaine, a mis au point une « pilule robotisée » en utilisant ce principe et a annoncé en 2020 des résultats positifs d’une étude clinique de phase I pour l’administration orale d’octréotide, un peptide utilisé dans le traitement de l’acromégalie et des tumeurs neuroendocrines.

Cependant, la technologie des dispositifs ingérables n’en est encore qu’à ses débuts. Avant d’envisager une adoption clinique généralisée, il faudra mener des études sur les conséquences de leur utilisation sur la sécurité à long terme et les valider auprès de diverses populations.

Le dynamisme remarquable de ces dernières années dans le développement des systèmes d’administration par voie orale a été, en grande partie, stimulé par les difficultés rencontrées dans la gestion des médicaments macromoléculaires, qui sont actuellement administrés presque exclusivement par injection. Les nouvelles technologies, telles que les nanocarriers et les dispositifs ingérables, offrent des possibilités intéressantes pour faciliter l’accès des patients aux médicaments macromoléculaires, bien que leur application clinique soit encore entravée par l’insuffisance de données sur la sécurité, l’efficacité et la reproductibilité. Le succès récent de l’administration orale de certains peptides, comme le semaglutide, grâce à la coformulation avec un Permeation Enhancer, est un bon exemple de la façon dont les technologies innovantes transforment l’administration des produits pharmaceutiques.

Compte tenu, d’une part, des avantages substantiels en termes de praticité et de coût pour le patient et, d’autre part, de la demande croissante de soins à domicile stimulée par la crise Covid-19, le développement de nouvelles technologies d’administration orale de médicaments est censé s’accélérer dans les années à venir, et notre équipe Santé chez Alcimed est là pour vous soutenir dans ce domaine d’exploration passionnant ! 


A propos des auteurs,
David, Consultant Senior et Céline, Responsable de Mission dans l’équipe Santé d’Alcimed en France

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