Les stratégies de traitement de la maladie d’Alzheimer (MA), principalement axées sur le traitement des protéines amyloïdes-β et Tau agrégées, ont connu un succès limité lors des essais cliniques. Les chercheurs ont ainsi poursuivi la réflexion sur d’autres mécanismes pathogènes impliqués dans la maladie d’Alzheimer, tels que la neuro-inflammation ou l’inflammation du système nerveux central (SNC), considérée comme la « troisième pathologie centrale » après les plaques amyloïdes-β et les enchevêtrements neurofibrillaires Tau. Alcimed a exploré les principaux aspects de l’hypothèse de la neuro-inflammation et la façon dont elle pourrait avoir un impact sur les futures options de traitement.
Les essais cliniques de phase 3 centrés sur l’adressage des agrégats de protéines ont tous échoué, sauf l’Aducanumab, qui a eu une seconde chance en octobre 2019. Pour les autres médicaments et sous-groupes, ces échecs des essais cliniques de phase 3 pourraient être dus à des états avancés de la maladie, à un mauvais ciblage du type d’agrégats, ou peut-être à la complexité et à la nature multifactorielle de la maladie d’Alzheimer, entraînant notamment une hétérogénéité importante parmi les patients participant aux essais cliniques.
La neuro-inflammation, tout comme les agrégats de protéines, a été identifiée comme un aspect central de la maladie d’Alzheimer depuis de nombreuses années. Cependant, alors que l’inflammation chronique ou les maladies inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde sont associées à un déclin cognitif accru, et que certaines variantes génétiques liées à la neuro-inflammation augmentent le risque de développer la maladie d’Alzheimer, la neuro-inflammation est plus communément considérée comme aggravant les déclencheurs sous-jacents de la maladie d’Alzheimer plutôt que comme la cause de la maladie d’Alzheimer.
Comment donc la neuro-inflammation aggrave-t-elle le développement de la maladie d’Alzheimer et comment pouvons-nous traduire la prise en compte de la neuro-inflammation en stratégies de traitement de la maladie d’Alzheimer ?
Les microglies, ou des régulateurs du système nerveux central, expriment à leur surface des récepteurs qui, une fois activés, déclenchent le système immunitaire inné. Par exemple, les récepteurs CD33 et TREM2 agissent respectivement comme des interrupteurs « on » et « off » pour la neuro-inflammation et tous deux ont des variantes de gènes associées qui augmentent le risque de développer la maladie d’Alzheimer.
La cascade du système immunitaire inné commence par une augmentation de l’expression des composants de l’inflammasome NLRP3, suivie de leur activation, ce qui conduit à la libération d’acteurs inflammatoires tels que les cytokines IL-1β et TNF-α. Dans la maladie d’Alzheimer, les agrégats d’amyloïde-β interviennent en de multiples points de la cascade de signalisation, en stimulant l’expression des récepteurs microgliaux tels que RAGE ou en déclenchant la signalisation de l’inflammasome NLRP3, complétant finalement le cercle vicieux par la production de cytokines pro-inflammatoires par les microglies aggravant les pathologies Tau ou amyloïde-β.
En conséquence, les thérapies ciblant TREM2, CD33, TNF-α ou les protéines générées par le stress, par exemple, font l’objet d’essais cliniques, d’autres thérapies étant en phase préclinique. Certaines thérapies ciblant l’inflammasome NLRP3, par exemple, sont en cours de développement non seulement pour la maladie d’Alzheimer mais aussi pour le diabète, une autre maladie associée à de l’inflammation. Ces deux maladies inflammatoires se sont chevauchées une fois de plus, lorsque le médicament candidat contre la maladie d’Alzheimer, l’Azeliragon, ciblant le RAGE, a été montré efficace uniquement dans le sous-groupe T2D avec un taux élevé d’HBA1c. Ceci a conduit à un essai de phase 2/3 en cours pour les patients atteints de maladie d’Alzheimer légère et d’un taux élevé d’HbA1c. Cependant, des doutes ont émergé quant au blocage de l’inflammation comme stratégie pour combattre la maladie d’Alzheimer lorsque les essais cliniques de phase 3 examinant l’effet des AINS n’ont pas réussi à démontrer une diminution du déclin cognitif.
En général, l’inflammation est résolue par un processus impliquant des médiateurs pro-résolution spécialisés (MPS). Ces MPS, dérivés des acides gras oméga-3 et oméga-6, se lient à de multiples classes de récepteurs, amorçant le retour à l’homéostasie. Cependant, ces récepteurs peuvent être pro-inflammatoires lorsqu’ils sont activés par d’autres ligands. Dans les échantillons de cerveau et de fluide céphalorachidien de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, les niveaux de MPS ont diminué tandis que leurs niveaux de récepteurs ont augmenté, ce qui suggère que les voies de résolution de l’inflammation sont déséquilibrées, favorisant l’inflammation, dans la maladie d’Alzheimer.
De plus, une résolution de l’inflammation altérée est corrélée au déclin cognitif (scores MEEM) et à la présence de Tau agrégée. Ainsi, un traitement avec des MPS pour rétablir cet équilibre pourrait être intéressant. Les modèles animaux de la maladie d’Alzheimer ou du syndrome de Down (qui prédispose à la maladie d’Alzheimer), ont montré une faible neuro-inflammation et de meilleures performances de mémoire lorsqu’ils étaient traités avec des MPS comme la résolvine E1 et/ou la lipoxine A4. La capacité des MPS à se lier à de multiples classes de récepteurs donne des raisons de croire qu’ils pourraient contourner le sort de la Pioglitazone, un agoniste d’un des types de récepteurs ciblés par les MPS, dont deux essais cliniques ont été interrompus en phase 3 en raison d’un manque d’efficacité.
La maladie d’Alzheimer étant une maladie compliquée et multifactorielle, il est probable qu’un moyen efficace de ralentir sa progression soit une stratégie 2 en 1, ciblant non seulement l’agrégation des protéines mais aussi l’inflammation, soit par son inhibition soit par la stimulation de sa résolution.
Par exemple, des chercheurs ont créé des thérapies qui ciblent à la fois l’inflammation et les agrégats de protéines, comme l’Azeliragon mentionné ci-dessus. Par ailleurs, le traitement à base d’anti-inflammatoires, comme par exemple les antagonistes de l’IL-1 commercialisés depuis des années, pourrait être testé en association avec des médicaments ciblant l’amyloïde-β et les agrégats de protéines Tau (actuellement en cours de développement).
En outre, des essais impliquant des médicaments et/ou des dérivés déjà approuvés et hautement surveillés sont en cours, alimentant l’idée séduisante qu’une partie de la solution à la maladie d’Alzheimer pourrait être cachée dans des médicaments que nous utilisons déjà. Un exemple est l’essai clinique en cours de phase 3 par AZTherapies avec ALZT-OP1, contenant une cromolyn perméable à la barrière hémato-encéphalique, utilisée pour l’asthme et les allergies mais qui cible également l’agrégation d’amyloïde-β, et l’ibuprofène, qui réduit l’inflammation.
Les nombreux échecs des essais cliniques de phase 3 ont mis en avant la nécessité de mettre en œuvre de nouvelles stratégies pour combattre la MA. En outre, la nature multifactorielle de la maladie conduit à une importante hétérogénéité parmi les patients. L’inflammation joue un rôle indéniable dans la MA. Des travaux pré-cliniques et cliniques précoces prometteurs sur les traitements anti-inflammatoires, notamment en conjonction avec des thérapies ciblant les agrégats de protéines, encouragent une nouvelle stratégie 2 en 1 qui pourrait permettre à un traitement d’un plus grand nombre de profils patients.
Abréviations : AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien ; CD33 : groupe de différenciation 33 ; HbA1c : hémoglobine glyquée ; IL-1/IL-1β : interleukine 1/1 bêta ; MA : Maladie d’Alzheimer ; MEEM : mini examen de l’état mental ; NLRP3 : famille de récepteurs « NOD-like », pyrin-containing receptor 3 ; RAGE : receptor for advanced glycation end products (récepteur des produits finaux de glycation avancée) ; SNC : Système nerveux central ; T2D : diabète de type 2 ; TNF-α : facteur de nécrose tumorale alpha ; TREM2 : triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (récepteur déclencheur exprimé sur les cellules myéloïdes 2).
A propos de l’auteur
Maya, Consultante dans l’équipe Santé d’Alcimed en France
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