Thérapie génique

Pour pouvoir dépasser les limites actuelles des interventions géniques et ouvrir la possibilité de traiter de nouvelles maladies, les chercheurs tentent d’améliorer le processus de délivrance pour que les gènes se rendent dans les bons organes, sans nécessairement passer par le foie, et le ciblage pour que les gènes se rendent dans les bonnes cellules. Pour cela, ils tentent d’améliorer les techniques de production des capsides, c’est-à-dire les « boites » contenant le gène au sein des vecteurs viraux (techniques dites de « capside engineering ») , mais aussi d’expérimenter d’autres moyens d’encapsuler les gènes, comme des nanoparticules.

Comment développer des technologies permettant d’optimiser l’adressage des gènes vers les bons organes et les bonnes cellules, que ce soit pour améliorer l’efficacité et la sécurité des traitement actuels ou en imaginer de nouveaux ?

Il arrive parfois que certains patients développent des anticorps contre les virus utilisés pour transmettre les gènes, ce qui peut potentiellement bloquer l’efficacité de certaines génothérapies. Des recherches sont ainsi en cours pour comprendre comment créer des conditions immunologiques optimales en amont de l’injection, dans le but de s’assurer que le traitement soit efficace dans la durée. Il s’agit donc de réduire l’immunogénicité ou d’augmenter l’immunotolérance à ces médicaments de thérapie génique.

Quelles technologies pourraient permettre de minimiser l’immunogénicité des vecteurs viraux ? Quelle stratégie thérapeutique globale mettre en place ?

Si historiquement les interventions géniques se concentraient sur le remplacement de gènes déficients, des systèmes sont en cours de développement pour permettre « d’allumer » et « d’éteindre » des gènes, et plus difficile encore, de moduler leur expression de façon contrôlée. On vise ainsi à atténuer l’effet d’un certain gène dont l’expression serait trop forte (exemple : des gènes dont l’expression induit un stress oculaire qui peut être néfaste si trop intense) ou au contraire d’amplifier l’effet d’autres gènes ne s’exprimant pas assez.

Quelles technologies peuvent permettre de contrôler l’expression d’un gène ? Quelles maladies pourraient être traitées grâce à un tel mécanisme ?

La production des médicaments de thérapie géniques est très complexe et fortement réglementée par les normes de Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) s’appliquant aux MTI. Elle nécessite une expertise poussée et des procédés robustes, deux challenges qui animent encore l’industrie pharmaceutique. A noter, au cours des dernières années, des progrès dans les domaines des bioréacteurs et des chaînes souples ont permis une montée en puissance de l’offre de production des CMOs (Contract Manufacturing Organizations). Au-delà de la production elle-même, la mise en place de la chaîne d’approvisionnement est, comme pour toute nouvelle biothérapie, un enjeu industriel clé : identifier et évaluer des fournisseurs, prévoir la redondance, garantir qualité et délais,…

Comment améliorer la robustesse et l’efficacité des procédés de production des génothérapies ? Quel choix faire entre la mise en place de processus de production interne ou externalisation via des CMOs ? Comment sécuriser une chaine d’approvisionnement fiable ?

Le modèle de dispensation des thérapies géniques selon la typologie des maladies adressées est l’objet de nombreuses réflexions. En effet, certaines maladies disposent déjà de structures établies, comme des centres d’excellence, compétents et équipés pour traiter les patients par thérapie génique. A l’extrême inverse, pour certaines maladies rares, l’expertise de soins n’existe pas encore et le parcours patient doit être intégralement imaginé. Il se pose ainsi par exemple la question de la création de centres dédiés aux interventions géniques – plutôt que dédiés à une maladie spécifique – pour optimiser le suivi des produits et le partage d’expérience.

Comment accompagner la montée en compétences et en puissance des centres de traitement de génothérapie ? Quand et comment les identifier ?

Les génothérapies présentent des particularités qui rendent souvent complexe la construction d’un business model et d’un schéma de remboursement. L’enjeu est à la fois de pouvoir démontrer la valeur apportée par un traitement par thérapie génique par rapport aux traitements actuels, mais aussi d’imaginer un modèle de financement innovant capable de rembourser un traitement ponctuel dont le coût peut être équivalent à plusieurs années d’un traitement chronique onéreux et de définir qui doit porter la responsabilité de l’échec d’un traitement aussi couteux.

Quel modèle de financement adopter pour les génothérapies ? Quel partage de risque entre les différentes parties prenantes ?

Il est clé pour un industriel d’avoir une vision claire sur sa stratégie long terme autour des thérapies géniques, que ce soit sur le choix des aires thérapeutiques et des maladies ciblées, ou des technologies à développer. Une approche de portefeuille peut se baser soit sur une spécialisation dans une aire thérapeutique précise, soit sur une diversification dans de nombreuses aires thérapeutiques présentant plus de potentiel, mais avec de plus gros risques. En effet certaines technologies, comme l’ARN messager, ont un fort potentiel de versatilité, c’est-à-dire qu’elles pourraient apporter des bénéfices cliniques à de nombreuses pathologies. D’un autre côté, certaines maladies, multigéniques, pourraient nécessiter une combinaison d’approches de génothérapie pour être traitées efficacement. In fine, c’est bien en évaluant les bénéfices et risques de chaque voie que les industriels peuvent construire une véritable stratégie de portefeuille.

Quelle approche de portefeuille adopter pour le développement de ses génothérapies ? Quels sont les risques et opportunités pour la thérapie génique dans chaque aire thérapeutique ?

La thérapie génique, par le contrôle qu’elle offre potentiellement sur le corps humain, fait l’objet de considérations éthiques importantes. Ainsi, la modification de la lignée germinale, c’est-à-dire des cellules se transmettant à ses enfants est interdite dans la plupart des pays européens. De façon générale, il est important que les régulations autour des génothérapies reflètent au mieux les évolutions des débats sociétaux afin de définir un cadre éthique clair pour les recherches et les innovations en génothérapie.

Quelles sont les réglementations en vigueur à travers le monde et quelles sont leurs différences d’un pays ou d’une région à l’autre ? Comment adapter son approche en conséquence ?