4 aspects clés qui guident l’orientation future des thérapies CAR T-Cell

1. Que sont les traitements à base de cellules CAR-T et pourquoi sont-ils prometteurs ?

Aujourd’hui, les thérapies autologues à base de cellules CAR-T approuvés sont une forme d’immunothérapie qui utilise des cellules T génétiquement modifiées. Habituellement, les cellules T sont extraites d’un patient et génétiquement modifiées pour détecter spécifiquement les cellules cancéreuses. Les cellules T modifiées produisent alors à leur surface des structures de ciblage spéciales, les récepteurs d’antigènes chimériques (CAR). Ces cellules T modifiées sont ensuite testées pour la reconnaissance de tumeurs spécifiques, puis multipliées dans des milieux favorables, puis re-transfusées dans le patient où elles ciblent spécifiquement ses cellules cancéreuses afin de les tuer. Ainsi, les thérapies à base de cellules CAR-T ont un avantage déterminant par rapport aux traitements classiques, tels que les chimiothérapies, car elles ciblent très spécifiquement les cellules cancéreuses.

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2. Quelles thérapies à base de cellules CAR-T existent et dans quelles indications ?

Actuellement, deux thérapies sont approuvées, Yescarta de GILEAD et Kymriah de NOVARTIS. L’approbation couvre actuellement certains types de lymphomes et la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) chez les enfants et les jeunes adultes. Cependant, de nombreux essais cliniques sont menés pour tester les cellules CAR-T dans d’autres types de cancer du sang et les chercheurs commencent à explorer des applications dans les tumeurs solides. Outre GILEAD et NOVARTIS, différentes sociétés sont actives dans le (co) développement de cellules CAR-T, notamment PFIZER (avec CELLECTIS & SERVIER), JANSSEN (avec LEGEND Biotech), ou CELGENE (via l’acquisition de JUNO et la collaboration avec BLUEBIRD Bio).

3. Quels sont les défis pour les thérapies à base de cellules CAR-T ?

Actuellement, les thérapies à base de cellules CAR-T sont confrontées à différents problèmes, les effets secondaires étant le plus important. Ici, nous parlons principalement de neurotoxicité et du syndrome de libération de cytokines (libération élevée de cytokines dans la circulation sanguine entraînant une forte fièvre et une baisse de la pression artérielle). Ces effets secondaires sont l’une des causes d’événements indésirables graves, y compris la mort, dans les thérapies à base de cellules CAR-T. Surmonter ces problèmes est une préoccupation constante. De même, la thérapie par cellules CAR-T fonctionne déjà dans les cancers du sang, mais elle ne fonctionne pas bien dans le cas des tumeurs solides. Les défis à surmonter dans le domaine des tumeurs solides sont :

• de trouver la tumeur
• de pénétrer dans la tumeur
• de survivre dans la tumeur

Enfin, la production de cellules CAR-T reste un grand défi : la procédure est longue et coûteuse car la thérapie est individualisée; des laboratoires spécialisés sont nécessaires pour l’analyse;  ou encore les patients ont généralement été pré-traités avec des médicaments agressifs (notamment en chimiothérapie) avant l’extraction des cellules T, de sorte que leurs cellules T pourraient être endommagées.

4. Quelles sont les orientations et développements futurs ?

Réduire les effets secondaires

Les chercheurs visent à améliorer davantage les cellules CAR-T afin d’atténuer les effets secondaires problématiques. Les tentatives vont dans plusieurs directions, telles que la mise en œuvre d’un « interrupteur suicide » permettant de désactiver les cellules CAR-T si nécessaire et en cas d’urgence. Cependant, cette solution ne semble pas optimale, la production de cellules T CAR étant coûteuse et la destruction des cellules pouvant entraîner une progression de la maladie. Des possibilités alternatives sont explorées dans le sens de l’introduction d’un système d’interrupteur qui pourrait désactiver temporairement les cellules CAR-T en présence, par exemple, de certaines petites molécules. Ceci permettrait alors de réactiver ces cellules CAR-T en arrêtant l’administration de la molécule.

Combattre les tumeurs solides

Le développement de thérapies à base de cellules CAR-T dans les tumeurs solides est essentiel. Les stratégies ici consistent à développer des CAR-T qui reconnaissent plusieurs antigènes et à combiner ces cellules avec des inhibiteurs de point de contrôle (pour éviter leur épuisement). Également, elles peuvent être combinées avec d’autres médicaments qui empêchent le caractère suppressif du micro-environnement tumoral. Enfin, il sera essentiel de développer des cellules CAR-T avec des temps de survie maximaux dans le tissu tumoral.

Accélérer le traitement

Récemment, les travaux sur les thérapies allogéniques à base de cellules CAR-T ont suscité plus d’intérêt. Dans cette approche, les cellules T ne sont pas extraites de patients malades avec des cellules T potentiellement endommagées (comme cela est fait dans l’approche autologue), mais de donneurs sains. Cela permet de modifier les cellules T, de les congeler et de les avoir en réserve pour une utilisation chez les patients une fois nécessaire. L’avantage ici est la production en amont et la disponibilité plus rapide pour de nombreux patients. Cependant, des inconvénients doivent encore être surmontés. Des études cherchent à comprendre si les cellules immunitaires du donneur peuvent reconnaître les cellules normales du patient comme étrangères et les tuer. De plus, il reste à éclaircir combien de temps les cellules CAR-T du donneur resteront actives chez le patient. La technologie CRISPR / Cas 9 pourra évidemment soutenir n’importe lequel de ces développements futurs.

L’avenir des thérapies à base de cellules CAR-T semble prometteur ! Cependant, différents défis doivent être surmontés avant de les appliquer chez de nombreux patients. Alcimed travaille en permanence sur des projets autour de ces thérapies et nous vous tiendrons informés lors de nouveaux développements.

A propos de l’auteur

Volker, Grand Explorateur Oncologie dans l’équipe Santé d’Alcimed en Allemagne