Le système nerveux central (SNC), composé du cerveau et de la moelle épinière, est responsable du traitement et de l’intégration de l’information, et contrôle la plupart des fonctions du corps et de l’esprit, notamment le mouvement, la sensation, la pensée et l’émotion. Les troubles courants du SNC peuvent être vasculaires, infectieux, structurels, fonctionnels, dégénératifs ou psychiatriques, et bien qu’il existe des médicaments commercialisés et émergents qui traitent ou ralentissent la progression de certaines de ces pathologies, atteindre les zones ciblées au sein du SNC reste un sujet extrêmement complexe. Cela s’explique par de nombreux défis tels que la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cependant, des innovations émergentes visent à surmonter ces barrières et à permettre un traitement sûr du cerveau. Dans cet article, Alcimed explore les barrières à l’administration de médicaments au cerveau ainsi que les approches actuellement utilisées pour délivrer des thérapies au système nerveux central.
Le cerveau est protégé par plusieurs barrières, notamment la barrière hémato-encéphalique (BHE), la plus connue, et la barrière hémato-liquide céphalo-rachidien. La BHE empêche les agents pathogènes, les solutés et la plupart des molécules de traverser de manière non sélective la circulation sanguine vers le cerveau… mais elle bloque également les neurothérapeutiques : on estime qu’elle empêche plus de 98 % de ces médicaments potentiels de pénétrer dans le cerveau. De manière générale, la BHE permet la diffusion passive de petites molécules liposolubles, généralement d’un poids moléculaire inférieur à 400–600 Da, ce qui limite les types de médicaments pouvant être développés pour les troubles cérébraux. Cependant, la taille moléculaire n’est qu’une partie de l’explication. La BHE contient également une gamme de systèmes de transport hautement sélectifs et saturables (incluant des voies de transport médiées par des transporteurs et des récepteurs) qui régulent activement le passage des nutriments essentiels, des peptides et d’autres molécules vers le cerveau. Ces mécanismes de transport sont de plus en plus exploités par les développeurs de médicaments pour faire passer des molécules thérapeutiques plus grandes, telles que les biomédicaments, à travers la BHE.
Sur le plan structurel, la barrière hémato-encéphalique est formée de cellules endothéliales étroitement assemblées qui tapissent les parois des vaisseaux sanguins cérébraux. Ces cellules endothéliales sont reliées par des jonctions serrées et expriment des protéines spécialisées de la BHE qui régulent strictement l’entrée et la sortie des molécules. D’autres types cellulaires, notamment les péricytes, les astrocytes et les neurones, contribuent également à la structure et à la fonction de la BHE.
Bien que l’on sache que la barrière hémato-encéphalique peut devenir « perméable » dans certains environnements pathologiques, comme autour des tumeurs cérébrales, les mécanismes exacts de ce phénomène restent encore mal compris, et même notre connaissance des mécanismes impliqués dans une BHE saine demeure incomplète.
En plus de la barrière hémato-encéphalique, les pompes d’efflux, des protéines agissant comme de véritables « videurs » microscopiques, éliminent activement les substances étrangères des cellules cérébrales, y compris de nombreux composés thérapeutiques. Ainsi, ces médicaments peuvent être expulsés du cerveau vers le sang avant même d’avoir eu le temps d’agir.
Enfin, la majorité des recherches en phase précoce reposent sur des modèles animaux, qui ne reflètent pas toujours ce qui se produit chez l’humain. Par exemple, un médicament qui circule facilement le long de la moelle épinière courte d’une souris peut échouer à atteindre le cerveau humain en raison de la distance bien plus grande à parcourir. De plus, un grand nombre de ces études sont réalisées sur des animaux sains ou génétiquement modifiés disposant d’une BHE intacte, ce qui limite la compréhension des chercheurs quant au comportement de leurs traitements dans un cerveau malade et/ou présentant une BHE altérée.
La barrière hémato-encéphalique constitue un défi majeur pour l’administration de médicaments au cerveau, mais il en existe bien d’autres, tels qu’une compréhension limitée du cerveau sain et pathologique, des difficultés liées aux essais cliniques, des enjeux d’immunogénicité, ainsi que des obstacles sociaux et économiques.
Malgré des avancées scientifiques majeures, le cerveau demeure l’un des organes les plus complexes et les moins compris du corps humain. Notre compréhension limitée du fonctionnement du cerveau sain, et de son évolution en cas de maladie, continue de représenter un défi pour les chercheurs. Bien que nos connaissances progressent chaque jour, d’importantes lacunes subsistent, en particulier concernant les nombreux troubles cérébraux qui affectent chaque individu de manière unique. Ces variations ajoutent une complexité supplémentaire à une complexité déjà importante.
Les essais cliniques comportent leur propre lot de défis. Les considérations éthiques sont essentielles : un patient en phase terminale devrait-il, par exemple, recevoir un placebo au sein d’un groupe témoin ? Le recrutement des patients et leur stratification appropriée constituent un autre obstacle majeur, ce qui favorise le développement de nouveaux biomarqueurs, avec par exemple certains tests sanguins prometteurs dans la maladie d’Alzheimer.
La sécurité constitue également une préoccupation. Certaines procédures utilisées pour l’administration de médicaments au cerveau sont hautement invasives, et même les traitements non invasifs peuvent provoquer des effets secondaires ailleurs dans le corps.
Le risque que les traitements déclenchent des réactions immunitaires constitue également un défi majeur. Par exemple, bien que les nanoparticules soient explorées comme vecteurs de médicaments, elles peuvent provoquer de fortes réponses immunitaires. Certaines recherches très préliminaires s’intéressent à l’utilisation des globules rouges ou des cellules immunitaires elles-mêmes comme vecteurs d’administration de médicaments.
Au-delà des défis scientifiques et cliniques, d’importants enjeux sociaux et économiques doivent également être pris en compte. L’équité d’accès constitue une préoccupation croissante, les nouvelles thérapies pouvant s’avérer extrêmement coûteuses. Il convient donc de réfléchir dès à présent aux moyens de rendre ces traitements porteurs de changement accessibles à tous ceux qui en ont besoin.
Les coûts élevés de développement et les faibles taux de succès contribuent à ce prix potentiellement élevé. Les médicaments destinés au SNC affichent un taux d’approbation par la FDA plus faible (~6 %) comparé aux autres domaines thérapeutiques (~13 %), et nécessitent généralement plus de temps pour atteindre le marché.
Enfin, la stigmatisation sociale, le manque de sensibilisation, la lenteur du diagnostic et les réticences du public face à la chirurgie cérébrale ou aux traitements non conventionnels constituent également des freins à l’adoption.
Malgré ces nombreux défis, le domaine des thérapeutiques du SNC est dynamique et évolue rapidement. Grandes entreprises pharmaceutiques et startups investissent toutes deux dans des approches innovantes, donnant lieu à des partenariats, des acquisitions et de récentes approbations réglementaires prometteuses, telles que les nouveaux anticorps monoclonaux contre la maladie d’Alzheimer. La plateforme BrainShuttle™ de Roche illustre l’une de ces avancées prometteuses, conçue pour améliorer l’administration de médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique. Associée au trontinémab, un anticorps monoclonal, cette technologie est actuellement en phase III (à fin 2025). Autre exemple : la plateforme Transport Vehicle (TV) de Denali Therapeutics, qui exploite elle aussi la transcytose médiée par récepteurs (un système de transport sélectif) pour faire franchir la BHE à des biomédicaments, et qui a permis de faire progresser plusieurs candidats cliniques destinés aux maladies de surcharge lysosomale et aux maladies neurodégénératives. Ces avancées marquent une étape porteuse d’espoir dans la quête visant à surmonter les défis uniques du traitement du cerveau.
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Aujourd’hui, les médicaments du SNC sont administrés de nombreuses façons. Pour certaines pathologies graves comme le gliome, des procédures hautement invasives sont acceptées, mais pour de nombreuses indications, aucune des méthodes d’administration n’est idéale, l’équilibre entre efficacité et invasivité étant dans la plupart des cas insuffisant. Cependant, cette équation risque-bénéfice évolue avec l’émergence de thérapies durables et potentiellement modificatrices de la maladie. Par exemple, les thérapies géniques, susceptibles d’apporter un bénéfice clinique durable après une seule administration, pourraient justifier des approches d’administration plus invasives. Par ailleurs, une grande partie des médicaments disponibles aujourd’hui sont des petites molécules capables de diffuser passivement dans le cerveau, mais l’intérêt croissant pour les biomédicaments a ramené le défi du franchissement de la BHE au premier plan des préoccupations. Par exemple, le développement récent de thérapies à base d’anticorps monoclonaux pour la maladie d’Alzheimer, nécessitant une administration fréquente à fortes doses, a accentué le besoin de technologies d’administration plus performantes.
Il existe deux approches principales pour l’administration de médicaments : l’administration directe ou systémique.
Dans l’administration directe, le médicament pénètre directement dans le SNC afin d’éviter de passer par la circulation sanguine et de devoir franchir la barrière hémato-encéphalique, ce qui limite l’exposition de l’ensemble du corps et les effets secondaires associés. C’est le cas de l’administration intrathécale (injection du médicament dans le liquide céphalo-rachidien), de l’administration intraparenchymateuse (injection du médicament directement dans le cerveau) et de la voie nez-cerveau, une voie d’administration alternative encore nouvelle et peu mature.
Dans l’administration systémique, le médicament pénètre dans la circulation sanguine pour atteindre le cerveau. Tous les organes sont donc exposés au médicament, celui-ci circulant librement dans tout le corps. Les deux principaux défis de ce type d’administration sont de parvenir à franchir la BHE avec succès et de limiter les effets secondaires liés à l’exposition systémique. Des approches telles que la transcytose médiée par récepteurs et les ultrasons focalisés de faible intensité visent à surmonter ces défis.
L’administration de médicaments au cerveau demeure l’un des défis les plus complexes de la médecine moderne, en raison de la nature à la fois protectrice et restrictive de la barrière hémato-encéphalique. Si les méthodes d’administration traditionnelles montrent leurs limites, les innovations récentes laissent entrevoir de réelles promesses. Les approches directes et systémiques représentent toutes deux des avancées significatives dans le franchissement de ces barrières. Alors que les biomédicaments et les thérapies de précision gagnent du terrain, l’urgence de perfectionner les systèmes d’administration au SNC s’est intensifiée. L’innovation continue, soutenue par les progrès de l’ingénierie moléculaire et de la validation clinique, offre un espoir renouvelé de nous rapprocher d’un traitement sûr et efficace du cerveau. Alcimed suit de près les développements rapides de ces technologies qui révolutionnent la santé de demain et se tient prêt à vous accompagner sur ces sujets. N’hésitez pas à contacter notre équipe !
À propos de l’auteur,
Elia, Consultante au sein de l’équipe Healthcare chez Alcimed France.
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