Le rôle du microbiote dans les allergies

Le microbiote : un acteur clé du développement de l’allergie ?

Le microbiote et ses fonctions essentielles

Notre organisme est peuplé de milliards de bactéries, virus et champignons vivant en interaction avec nos cellules et constituant notre microbiote, unique à chacun d’entre nous. Celui-ci est notamment présent dans l’intestin, mais également sur la peau, dans les voies respiratoires ou encore dans la cavité buccale. Il est estimé que le nombre de bactéries présentes dans l’organisme serait du même ordre de grandeur que le nombre de cellules humaines¹Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016 Aug 19;14(8):e1002533. doi: 10.1371/journal.pbio.1002533. PMID: 27541692; PMCID: PMC4991899. Lorsqu’il est équilibré, il participe à de nombreuses fonctions essentielles comme la digestion, la protection contre les infections et la régulation du système immunitaire.

Le microbiote, un chef d’orchestre du système immunitaire et de l’inflammation

Le lien entre microbiote et développement du système immunitaire est encore loin d’être totalement compris. Les connaissances disponibles montrent néanmoins que les micro-organismes participent à l’apprentissage du système immunitaire, notamment en contribuant à la distinction entre les molécules et micro-organismes considérés comme « amis », comme les espèces commensales, et ceux pouvant représenter une menace, comme les agents pathogènes²Augustine, T., Kumar, M., Al Khodor, S. et al. Microbial Dysbiosis Tunes the Immune Response Towards Allergic Disease Outcomes. Clinic Rev Allerg Immunol 65, 43–71 (2023). https://doi.org/10.1007/s12016-022-08939-9.

Un dialogue entre microbiote et système immunitaire s’établit avant même la naissance, lors de la colonisation intestinale. Cette interaction contribue au recrutement et à la maturation de nombreux acteurs cellulaires, en coopération avec l’épithélium intestinal, afin de constituer une barrière efficace capable de confiner les allergènes et empêcher leur passage dans le sang.

Les bactéries intestinales transforment notamment les fibres alimentaires en acides gras à chaîne courte (AGCC), tels que le butyrate, l’acétate et le propionate. Ces métabolites jouent un rôle important dans la santé intestinale, le butyrate, en particulier, joue un rôle clé dans le maintien de l’intégrité de la barrière intestinale et dans la régulation de l’inflammation. 

Le lien entre exposition microbienne et allergies

Les premières années de vie : une fenêtre critique pour la modulation du microbiote

Le microbiote se constitue avant même la naissance et évolue tout au long de la vie. Les premières années semblent toutefois constituer une période particulièrement importante pour son développement. Plusieurs facteurs environnementaux périnataux peuvent influencer sa composition et sa diversité, notamment le mode d’accouchement, l’allaitement, l’utilisation précoce d’antibiotiques ou encore le moment et le type de diversification alimentaire³Shao Y, Forster SC, Tsaliki E, Vervier K, Strang A, Simpson N, et al Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth. Nature. (2019) 574:117–21. 10.1038/s41586-019-1560-1⁴Kumar H, du Toit E, Kulkarni A, Aakko J, Linderborg KM, Zhang Y et al Distinct patterns in human milk microbiota and fatty acid profiles across specific geographic locations. Front Microbiol. (2016) 7:1619.. Ainsi, les 1000 premiers jours de vie, c’est-à-dire la période allant de la conception à l’âge de 2 ans, semblent représenter la fenêtre d’opportunité critique pour la modulation du microbiote.

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La théorie hygiéniste : de l’exposition microbienne à la dysbiose

Le lien entre exposition microbienne et maladies allergiques a notamment été expliqué par la théorie hygiéniste, formulée en 1989 par l’épidémiologiste britannique David Strachan. Des données épidémiologiques ont montré que certains environnements favorisant une exposition microbienne plus importante au cours de la petite enfance, comme la vie à la ferme ou dans des familles nombreuses, étaient associés à un risque plus faible de développer des troubles allergiques⁵Okada H, Kuhn C, Feillet H, Bach JF. The ‘hygiene hypothesis’ for autoimmune and allergic diseases: an update. Clin Exp Immunol. 2010 Apr;160(1):1-9. doi: 10.1111/j.1365-2249.2010.04139.x. PMID: 20415844; PMCID: PMC2841828.. 

Les communautés amish et huttérites en offrent une illustration frappante : elles partagent une ascendance génétique proche, mais leurs pratiques agricoles diffèrent. Alors que les Amish suivent une agriculture traditionnelle, les Huttérites utilisent des méthodes industrialisées. Une étude sur 60 enfants en âge d’aller à l’école⁶Stein, M.M., Hrusch, C.L., Gozdz, J., Igartua, C., Pivniouk, V., Murray, S.E., … Thorne, P.S. (2016). Innate immunity and asthma risk in Amish and Hutterite farm children. New England Journal of Medicine, 375(5), 11. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1508749, a révélé que l’asthme touche 5,2 % des Amish contre 21,3 % des Huttérites, et la sensibilisation allergique 7,2 % contre 33,3 %. Cet écart semblerait s’expliquer par la composition en endotoxine de la poussière des foyers amish. Ces résultats suggèrent qu’un environnement riche en micro-organismes pourrait protéger en façonnant l’immunité innée.

Avec le développement des techniques de séquençage de nouvelle génération, cette hypothèse s’est progressivement élargie : au-delà de la quantité d’exposition microbienne, c’est désormais la composition et la maturation du microbiote qui font l’objet d’une attention croissante. Si l’équilibre du microbiote est perturbé, on parle de dysbiose. Cette perturbation peut notamment affecter l’intégrité de la barrière intestinale et sa perméabilité, permettant à des allergènes de pénétrer dans la circulation sanguine tout en modifiant les signaux immunitaires et la production de cytokines, molécules signalant l’inflammation.

Lire aussi : L’enfance : une fenêtre d’opportunité pour modifier l’histoire naturelle de l’asthme ?

Maturation du microbiote chez l’enfant : quel lien avec le risque allergique ?

Une étude rétrospective canadienne sur plus de 1000 enfants a ainsi montré que les enfants qui développeront par la suite une maladie allergique présentent, dès leur 1 an, une maturation du microbiote retardée pour leur âge⁷Hoskinson C, Dai DLY, Del Bel KL et al. Delayed gut microbiota maturation in the first year of life is a hallmark of pediatric allergic disease. Nat Commun. 2023 Aug 29;14(1):4785. doi: 10.1038/s41467-023-40336-4. Ce déséquilibre serait associé à la moindre production d’acides gras à chaîne courte et la surproduction de signaux favorisant l’inflammation.

Ces résultats renforcent l’hypothèse selon laquelle le microbiote joue un rôle actif dans le développement de la tolérance immunitaire et, par conséquent, dans le risque allergique.

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Du biomarqueur à la cible thérapeutique : comment agir sur le microbiote ?

Les données disponibles soulèvent donc une question majeure : si le microbiote participe au développement de la réponse immunitaire, pourrait-on le modifier afin de prévenir ou de traiter les maladies allergiques ?

À ce jour, les résultats sont encore expérimentaux mais plusieurs stratégies sont explorées⁸Augustine T, Kumar M, Al Khodor S, van Panhuys N. Microbial Dysbiosis Tunes the Immune Response Towards Allergic Disease Outcomes. Clin Rev Allergy Immunol. 2023 Aug;65(1):43-71. doi: 10.1007/s12016-022-08939-9. Epub 2022 Jun 1. PMID: 35648372; PMCID: PMC10326151.

Ajouter des micro-organismes : les probiotiques

Les probiotiques sont des micro-organismes vivants qui, administrés en quantité adéquate, peuvent conférer un bénéfice pour la santé de l’hôte. L’hypothèse de départ est intuitive : si les maladies allergiques sont associées à une moindre diversité ou à une maturation retardée du microbiote, apporter des souches bénéfiques pourrait contribuer à rétablir l’équilibre. Reste à savoir si c’est bien ainsi qu’ils agissent.

Renforcer la barrière intestinale grâce aux bactéries bénéfiques

En 2014, une équipe de l’Université de Chicago dirigée par Cathryn Nagler a montré que l’administration de bactéries du genre Clostridium chez la souris pouvait bloquer la sensibilisation à l’arachide. Ces bactéries favorisaient notamment la production d’interleukine-22, contribuant au maintien de l’intégrité de la barrière intestinale et limitant ainsi le passage des allergènes dans la circulation sanguine⁹Stefka AT, Feehley T, Tripathi P, Qiu J, McCoy K, Mazmanian SK, Tjota MY, Seo GY, Cao S, Theriault BR, Antonopoulos DA, Zhou L, Chang EB, Fu YX, Nagler CR. Commensal bacteria protect against food allergen sensitization. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Sep 9;111(36):13145-50. doi: 10.1073/pnas.1412008111. Epub 2014 Aug 25. PMID: 25157157; PMCID: PMC4246970.

Prévenir les manifestations allergiques dès la petite enfance

Plus récemment, Siolta Therapeutics a développé une approche visant à prévenir le développement des maladies atopiques chez des nourrissons à risque, avec une intervention débutant très précocement, avant même l’apparition des symptômes. Les résultats de phase Ib/II sembleraient démontrer une réduction du risque de dermatite atopique et d’allergie alimentaire chez des enfants présentant des antécédents familiaux de maladies allergiques et ayant terminé le traitement¹⁰STMC-103H Reduces Risk of Atopic Dermatitis and Food Allergy in At-Risk Infants: Results of the Phase 1b/ 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled ADORED Trial, 2026, https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(25)02121-9/fulltext.

Étudier la supplémentation maternelle en probiotiques

Enfin, certaines études suggèrent également qu’une supplémentation maternelle en probiotiques pourrait influencer le risque de manifestations allergiques chez l’enfant. Un essai randomisé a ainsi rapporté moins d’eczéma et de sensibilisation cutanée aux allergènes à l’âge de deux ans chez les enfants de mères présentant des allergies et ayant reçu Lactobacillus rhamnosus et Bifidobacterium longum pendant les derniers mois de grossesse et les premiers mois d’allaitement, comparativement au groupe placebo¹¹Rautava S, Kainonen E, Salminen S, Isolauri E. Maternal probiotic supplementation during pregnancy and breast-feeding reduces the risk of eczema in the infant. J Allergy Clin Immunol. 2012 Dec;130(6):1355-60. doi: 10.1016/j.jaci.2012.09.003. Epub 2012 Oct 16. PMID: 23083673.

Remplacer ou restaurer le microbiote: la transplantation / transfert de microbiote

Une autre stratégie consiste non plus à ajouter quelques souches bactériennes, mais à transférer une communauté microbienne plus complète.

Transplantation de microbiote fécal et allergies alimentaires

La transplantation de microbiote fécal est une procédure médicale qui consiste à transférer le microbiote intestinal d’un donneur à un receveur afin de restaurer, au moins en partie, la diversité et les fonctions du microbiote intestinal. Cette approche a notamment été explorée dans une étude finlandaise sur des nourrissons nés par césarienne. Le transfert du microbiote fécal maternel à ces enfants dans les quelques heures suivant la naissance a permis de se rapprocher de la diversité du microbiote intestinal de nourrissons nés par voie basse¹²Korpela, K., Helve, O., Kolho, K. L., Saisto, T., Skogberg, K., Dikareva, E., … & de Vos, W. M. (2020). Maternal fecal microbiota transplantation in cesarean-born infants rapidly restores normal gut microbial development: a proof-of-concept study. Cell, 183(2), 324-334.

Dans le domaine des allergies alimentaires, des travaux précliniques ont montré que des souris axéniques, dépourvues de microbiote, étaient protégées contre le développement d’une anaphylaxie aux protéines de lait de vache lorsqu’elles étaient colonisées par le microbiote intestinal de nourrissons sains alors que cette protection n’était pas observée lorsque les souris étaient colonisées par le microbiote de nourrissons allergiques¹³Feehley T, Plunkett CH, Bao R, Hong SMC, Culleen E, Belda-Ferre P, et al Healthy infants harbor intestinal bacteria that protect against food allergy. Nat Med. (2019) 25:448–53. 10.1038/s41591-018-0324-z.

Transplantation de microbiote cutané et dermatite atopique

Le transfert de microbiote cutané constitue une autre piste. La transplantation topique de R. mucosa, en phase I/II, a notamment démontré des résultats encourageants dans le traitement de la dermatite atopique, chez 10 adultes et 5 enfants¹⁴Myles IA et al (2018) First-in-human topical microbiome transplantation with Roseomonas mucosa for atopic dermatitis. JCI Insight 3(9). Cependant les données cliniques restent encore limitées¹⁵Augustine T, Kumar M, Al Khodor S, van Panhuys N. Microbial Dysbiosis Tunes the Immune Response Towards Allergic Disease Outcomes. Clin Rev Allergy Immunol. 2023 Aug;65(1):43-71. doi: 10.1007/s12016-022-08939-9. Epub 2022 Jun 1. PMID: 35648372; PMCID: PMC10326151.

Associer des traitements du microbiote aux traitements existants

Le microbiote pourrait enfin être utilisé non pas comme un traitement autonome, mais comme un complément aux thérapies existantes. Dans l’allergie alimentaire, la co-administration d’adjuvants bactériens avec une immunothérapie orale (ITO) a notamment été explorée par Prota Therapeutics. L’essai de phase 2b a montré des résultats nuancés avec une efficacité similaire avec et sans probiotique mais une tendance à une meilleure tolérance au traitement et une réduction des symptômes gastro-intestinaux¹⁶Loke P, Orsini F, Lozinsky AC, Gold M, O’Sullivan MD, Quinn P, Lloyd M, Ashley SE, Pitkin S, Axelrad C, Metcalfe JR, Su EL, Tey D, Robinson MN, Allen KJ, Prescott SL, Galvin AD, Tang MLK; PPOIT-003 study group. Probiotic peanut oral immunotherapy versus oral immunotherapy and placebo in children with peanut allergy in Australia (PPOIT-003): a multicentre, randomised, phase 2b trial. Lancet Child Adolesc Health. 2022 Mar;6(3):171-184. doi: 10.1016/S2352-4642(22)00006-2. Epub 2022 Feb 4. Erratum in: Lancet Child Adolesc Health. 2022 May;6(5):e19. doi: 10.1016/S2352-4642(22)00097-9. PMID: 35123664. Cette approche ouvre une perspective particulièrement intéressante : plutôt que de remplacer les traitements actuels, la modulation du microbiote pourrait à terme contribuer à augmenter leur efficacité ou à modifier la réponse immunitaire qu’ils induisent.

Quels défis pour traiter le microbiote ?

Malgré de premiers résultats encourageants, et une compréhension plus fine des interactions entre le microbiome et les allergies, les traitements fondés sur le microbiote restent encore à un stade précoce de développement dans les maladies allergiques. Plusieurs défis scientifiques, cliniques et industriels doivent encore être relevés. Parmi ces défis, il faut :

• Intervenir au bon moment : La première difficulté concerne la fenêtre d’opportunité. Il faut s’assurer de traiter les patients à risque dès, voire même avant, la naissance alors que le microbiote est en cours de formation. À mesure que le microbiote se stabilise, il pourrait devenir plus difficile de le modifier durablement.
• Identifier les bonnes bactéries : Il est difficile de définir ce qu’est précisément un «microbiote sain » et, plus encore, quelles bactéries ou fonctions microbiennes sont responsables des effets protecteurs observés. La présence d’une bactérie donnée ne suffit pas nécessairement à prédire son effet : celui-ci dépend également de son environnement microbien, des interactions avec les autres micro-organismes et de l’état immunitaire de l’hôte.
• Standardiser et démontrer la reproductibilité : La grande variabilité des microbiotes rend la prédiction de l’efficacité d’un traitement difficile à évaluer. Pour transformer une preuve de concept biologique en véritable traitement, il faudra donc être capable de sélectionner les souches ou communautés pertinentes, de contrôler leur composition et leur activité, de garantir leur stabilité et de démontrer une efficacité reproductible chez différentes populations de patients.
• Contrôler la qualité et les processus de production : Aujourd’hui les CDMO (Contract Development and Manufacturing Organizations) possèdent une expertise limitée dans ce domaine, ce qui risque d’entrainer des difficultés en termes de viabilité des microorganismes tout au long du processus de fabrication
• Faire persister les bactéries administrées : Une autre difficulté réside dans la capacité des bactéries administrées à coloniser durablement l’intestin. Les micro-organismes apportés sous forme de compléments peuvent avoir des difficultés à s’implanter dans un écosystème déjà constitué et peuvent être éliminés par les populations microbiennes déjà présentes.

Le microbiote s’impose progressivement comme un nouvel acteur dans la compréhension des maladies allergiques. Les données disponibles suggèrent qu’il participe au développement du système immunitaire dès les premières années de vie et que certaines perturbations de son équilibre sont associées au développement de maladies allergiques. Cette compréhension ouvre donc plusieurs pistes thérapeutiques mais celles-ci manquent encore de preuves scientifiques robustes pour devenir de véritables options thérapeutiques. 

Entre 2021 et 2026, ClinicalTrials.gov recense une centaine d’essais observationnels et interventionnels étudiant le microbiote et les allergies, dont un tiers sont réalisés par des industriels. Le passage du microbiote comme marqueur de la maladie au microbiote comme cible thérapeutique est donc un défi majeur. Mais dans un domaine en pleine émergence, comprendre les avancées scientifiques et anticiper les prochaines ruptures permettra de saisir les opportunités à venir. 

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À propos de l’auteur,

Margot, Consultante senior au sein de l’équipe Santé d’Alcimed à Paris.