Les anticorps bispécifiques en oncologie : la nouvelle étoile à l’horizon ?

Comment fonctionnent les anticorps bispécifiques ?

La conception des bsAbs, capables de se lier à deux cibles, permet une large gamme de nouveaux mécanismes thérapeutiques, notamment la redirection des cellules effectrices du système immunitaire vers les cellules tumorales, le blocage simultané de deux voies de signalisation ou l’inhibition concomitante de plusieurs médiateurs de la maladie. Cette polyvalence ouvre la voie à de nouvelles stratégies en oncologie : les bsAbs offrent une plus grande précision, réduisent le risque de résistance aux traitements et peuvent potentiellement nécessiter des doses plus faibles, entraînant ainsi moins d’effets indésirables.

Un groupe important de bsAbs est constitué des anticorps redirigeant les cellules effectrices, qui recrutent des cellules immunitaires telles que les lymphocytes T ou les cellules NK (natural killer) à proximité des cellules tumorales afin d’induire une cytotoxicité ciblée. Dans cette approche, un bras du bsAb se lie à un antigène associé à la tumeur, tandis que l’autre engage un récepteur activateur sur la cellule effectrice. Un exemple emblématique est le blinatumomab (Blincyto®), développé par Amgen et déjà approuvé en pratique clinique. Il cible le CD19 des hémopathies malignes à cellules B et le CD3 des lymphocytes T, dirigeant ainsi efficacement les lymphocytes T pour lyser les cellules B cancéreuses.

Une autre application majeure des anticorps bispécifiques concerne l’inhibition de doubles voies de signalisation. Ces bsAbs ciblent simultanément deux récepteurs ou ligands impliqués dans la croissance et la survie tumorales, perturbant ainsi plusieurs voies essentielles à la prolifération des cellules cancéreuses. L’amivantamab (JNJ-61186372), développé par Janssen Pharmaceuticals et actuellement en essais de phase III/enregistrement, illustre ce mécanisme en ciblant les récepteurs EGFR et cMet chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) présentant des mutations d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR.

Une troisième catégorie comprend les inhibiteurs de checkpoints à double ciblage, conçus pour bloquer simultanément deux molécules de checkpoint immunitaire afin de renforcer la capacité du système immunitaire à reconnaître et à attaquer les cellules tumorales. Le XmAb20717, développé par Xencor et actuellement en essais de phase II et Ib, cible à la fois PD-1 et CTLA-4, des cibles bien établies de l’inhibition des checkpoints en oncologie. Ce double ciblage favorise une activation plus forte des lymphocytes T contre les tumeurs que le blocage d’une seule molécule de checkpoint.

Il existe également des anticorps bispécifiques combinant l’inhibition des checkpoints et le blocage de voies de signalisation, en ciblant à la fois une molécule de checkpoint immunitaire et un récepteur impliqué dans la croissance tumorale, soit une combinaison des principes 2 et 3 décrits ci-dessus. Par exemple, le BNT327/PM8002 de BioNTech, actuellement en développement de phase II, associe l’inhibition du checkpoint PD-L1 à l’inhibition du VEGF-A. Ce mécanisme dual vise à stimuler le système immunitaire tout en perturbant simultanément la prolifération des cellules cancéreuses, recherchant des effets synergiques chez des patients atteints de différents types de tumeurs.

Enfin, les immunomodulateurs de checkpoints représentent une autre catégorie prometteuse. Ces anticorps bispécifiques sont conçus pour bloquer simultanément des axes de checkpoints inhibiteurs (afin de stimuler le système immunitaire), tout en activant davantage les réponses immunitaires en renforçant l’activité des lymphocytes T et des cellules NK. Un exemple avancé est le BNT311/GEN1046 (acasunlimab), développé par BioNTech et en essais de phase II, qui cible à la fois 4-1BB et PD-L1. Cette double action bloque non seulement l’axe inhibiteur PD-L1, mais fournit également une co-stimulation via 4-1BB, conduisant à une réponse immunitaire antitumorale plus forte et plus durable.

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Perspectives d’avenir

Dans le domaine des modalités innovantes de nouvelle génération en oncologie, les anticorps multispecifiques — y compris les anticorps bispécifiques (bsAbs) — devraient dépasser d’autres approches telles que les thérapies à ARN, les conjugués anticorps-médicament (ADC) et les radiopharmaceutiques en termes de ventes mondiales. Cela s’explique en grande partie par leur fort potentiel en matière de spécificité et de précision accrues, ainsi que par leur flexibilité permettant des stratégies thérapeutiques variées. De nombreux accords impliquant des bsAbs suggent que les entreprises pharmaceutiques cherchent activement à renforcer leurs portefeuilles en oncologie en prévision d’un avenir « agnostique vis-à-vis des modalités ». Dans un tel contexte, les acteurs pharmaceutiques continueront de se concentrer sur des indications spécifiques, tout en sélectionnant la modalité la plus efficace pour cibler une maladie donnée. Trois exemples illustrent cette tendance : en 2024, BioNTech a acquis Biotheus, une société spécialisée dans le développement de bsAbs, afin de renforcer son pipeline en oncologie et d’élargir son offre en immunothérapie. À peu près au même moment, Amgen s’est associé à Xencor pour développer et commercialiser de nouveaux bsAbs pour le traitement du cancer, en s’appuyant sur la plateforme technologique XmAb® de Xencor. Par ailleurs, Roche a accru ses investissements dans la recherche sur les bsAbs, en se concentrant sur des thérapies ciblant plusieurs antigènes tumoraux afin de surmonter les mécanismes de résistance.

En conclusion, nous pensons que les bsAbs ont un avenir prometteur : plus précis que les anticorps monoclonaux (mAbs), ils permettent des stratégies thérapeutiques plus diversifiées, susceptibles d’être pleinement exploitées par les entreprises pharmaceutiques dans une approche potentiellement agnostique vis-à-vis des modalités. En outre, les bsAbs restent des biomédicaments, coûteux, et devraient contribuer à accroître encore les ventes des entreprises pharmaceutiques à l’avenir. Alcimed continuera à vous tenir informés de ce domaine thérapeutique passionnant. N’hésitez pas à contacter notre équipe !

À propos de l’auteur,

Volker, Great Explorer Oncology au sein de l’équipe Life Sciences d’Alcimed en Allemagne.