Die Krebsbehandlung hat in den vergangenen Jahrzehnten erhebliche Fortschritte gemacht, wobei sich die Immuntherapie als zentraler Ansatz etabliert hat. Während monospezifische Antikörper in der Krebstherapie weithin bekannt und etabliert sind, handelt es sich bei bispezifischen Antikörpern (bsAbs) um gentechnisch hergestellte Proteine, die in der Lage sind, gleichzeitig an zwei unterschiedliche Antigene oder Epitope zu binden. Diese Bifunktionalität unterscheidet sie klar von klassischen monoklonalen Antikörpern, die nur ein einzelnes Ziel adressieren. In diesem Zusammenhang ist es zudem wichtig, bsAbs von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (Antibody-Drug Conjugates, ADCs) abzugrenzen, die einen monospezifischen Antikörper mit einer zytotoxischen Wirkstofffracht kombinieren. In diesem Artikel beleuchten wir von Alcimed die Funktionsweise bispezifischer Antikörper, zeigen auf, wie sie die Krebsversorgung positiv beeinflussen können, und geben einen Ausblick auf ihr zukünftiges Potenzial.
Die Entwicklung von bsAbs, die zwei Zielstrukturen gleichzeitig binden können, ermöglicht eine Reihe neuer therapeutischer Wirkmechanismen. Dazu zählen unter anderem die gezielte Umleitung von Immun-Effektorzellen zu Tumorzellen, die Blockade zweier Signalwege oder die gleichzeitige Hemmung mehrerer krankheitsrelevanter Mediatoren. Diese Vielseitigkeit eröffnet neue Strategien in der Krebstherapie, da bsAbs eine höhere Präzision bieten, das Risiko von Resistenzen verringern und potenziell niedrigere Dosierungen erfordern, was zu weniger Nebenwirkungen führen kann.
Eine wichtige Gruppe bispezifischer Antikörper sind sogenannte Effektor-Zell-redirecting-Antikörper. Sie rekrutieren Immunzellen wie T-Zellen oder natürliche Killerzellen (NK-Zellen) in die Nähe von Tumorzellen, um eine gezielte Zytotoxizität auszulösen. Dabei bindet ein Arm des bsAb an ein tumorassoziiertes Antigen, während der andere einen aktivierenden Rezeptor auf der Effektor-Zelle adressiert. Ein bekanntes Beispiel ist Blinatumomab (Blincyto®), entwickelt von Amgen und bereits für die klinische Anwendung zugelassen. Es bindet CD19 auf B-Zell-Malignomen und CD3 auf T-Zellen und lenkt so T-Zellen gezielt zur Lyse maligner B-Zellen.
Ein weiterer zentraler Anwendungsbereich bispezifischer Antikörper ist die duale Hemmung von Signalwegen. Diese bsAbs adressieren gleichzeitig zwei Rezeptoren oder Liganden, die am Tumorwachstum und -überleben beteiligt sind, und unterbrechen damit mehrere für die Proliferation von Krebszellen essenzielle Signalwege. Amivantamab (JNJ-61186372), entwickelt von Janssen Pharmaceuticals und derzeit in Phase-III- bzw. Zulassungsstudien, ist ein Beispiel für diesen Mechanismus. Der Antikörper richtet sich gegen die EGFR- und cMet-Rezeptoren bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen.
Eine dritte Kategorie umfasst dual-targeting Checkpoint-Inhibitoren. Diese sind darauf ausgelegt, zwei Immun-Checkpoint-Moleküle gleichzeitig zu blockieren, um die Fähigkeit des Immunsystems zu stärken, Tumorzellen zu erkennen und anzugreifen. XmAb20717, entwickelt von Xencor und aktuell in Phase-II- und Phase-Ib-Studien, richtet sich sowohl gegen PD-1 als auch gegen CTLA-4, zwei etablierte Zielstrukturen der Checkpoint-Inhibition in der Krebstherapie. Dadurch wird eine stärkere T-Zell-Aktivierung gegen Tumoren erreicht, als es durch die Blockade nur eines einzelnen Checkpoints möglich wäre.
Darüber hinaus gibt es bispezifische Antikörper, die Checkpoint-Inhibition mit der Blockade von Signalwegen kombinieren, indem sie sowohl ein Immun-Checkpoint-Molekül als auch einen am Tumorwachstum beteiligten Rezeptor adressieren. Dies stellt eine Kombination der oben beschriebenen Prinzipien 2 und 3 dar. Ein Beispiel ist BNT327/PM8002 von BioNTech, das sich derzeit in der Phase-II-Entwicklung befindet und PD-L1-Checkpoint-Inhibition mit der Hemmung von VEGF-A kombiniert. Dieser duale Wirkmechanismus zielt darauf ab, das Immunsystem zu aktivieren und gleichzeitig die Proliferation von Krebszellen zu stören, um synergistische Effekte bei unterschiedlichen Tumorarten zu erzielen.
Schließlich stellen Checkpoint-Immunmodulatoren eine weitere vielversprechende Kategorie dar. Diese bispezifischen Antikörper sind so konzipiert, dass sie gleichzeitig inhibitorische Checkpoint-Achsen blockieren – wodurch das Immunsystem gestärkt wird – und zusätzlich Immunantworten stimulieren, indem sie die Aktivität von T-Zellen und NK-Zellen erhöhen. Ein fortgeschrittenes Beispiel ist BNT311/GEN1046 (acasunlimab), entwickelt von BioNTech und derzeit in Phase-II-Studien. Der Antikörper richtet sich sowohl gegen 4-1BB als auch gegen PD-L1. Diese duale Wirkung blockiert nicht nur die inhibitorische PD-L1-Achse, sondern sorgt zugleich für eine Kostimulation über 4-1BB, was zu einer stärkeren und nachhaltigeren antitumoralen Immunantwort führt.
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Im Bereich innovativer Next-Generation-Therapieansätze in der Onkologie wird erwartet, dass multispezifische Antikörper – einschließlich bispezifischer Antikörper (bsAbs) – andere Ansätze wie RNA-Therapien, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) und Radiopharmaka beim globalen Umsatz übertreffen werden. Dies ist vor allem auf ihr hohes Potenzial für eine gesteigerte Spezifität und Präzision sowie auf ihre Flexibilität zurückzuführen, die vielfältige strategische Therapieansätze ermöglicht. Zahlreiche Deals rund um bsAbs deuten darauf hin, dass pharmazeutische Unternehmen ihre Onkologie-Portfolios gezielt stärken, um sich auf eine modality-agnostische Zukunft vorzubereiten. In einer solchen Zukunft werden sich Pharmaunternehmen weiterhin auf spezifische Indikationen konzentrieren, dabei jedoch die jeweils effektivste Modalität zur Behandlung einer Erkrankung auswählen. Drei Beispiele verdeutlichen diesen Trend: Im Jahr 2024 übernahm BioNTech das auf bsAb-Entwicklung spezialisierte Unternehmen Biotheus, um seine Onkologie-Pipeline zu stärken und sein Immuntherapie-Portfolio auszubauen. Zur gleichen Zeit ging Amgen eine Partnerschaft mit Xencor ein, um neuartige bsAbs für die Krebstherapie zu entwickeln und zu vermarkten, unter Nutzung der XmAb®-Technologieplattform von Xencor. Parallel dazu erhöhte Roche seine Investitionen in die bsAb-Forschung und fokussierte sich auf Therapien, die mehrere Tumorantigene adressieren, um Resistenzmechanismen zu überwinden.
Wir sind überzeugt, dass bispezifische Antikörper eine vielversprechende Zukunft haben: Sie sind präziser als monoklonale Antikörper (mABs) und ermöglichen vielfältigere therapeutische Strategien, was es Pharmaunternehmen erlaubt, sie effektiv im Rahmen einer potenziell modalitätsunabhängige Strategie einzusetzen. Darüber hinaus bleiben bsAbs Biologika, sind hochpreisig und werden die Umsätze pharmazeutischer Unternehmen auch in Zukunft weiter steigern. Wir bei Alcimed werden Sie über dieses spannende neue Therapiefeld auf dem Laufenden halten. Kontaktieren Sie unser Team!
Über den Autor,
Volker, Great Explorer Oncology in Alcimeds Life Sciences Team in Deutschland
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