Récompensée par le prix Nobel de chimie en 20221Nobel Prize in Chemistry 2022. (n.d.). NobelPrize.org. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2022/press-release/, la click chemistry a bouleversé notre façon de marquer les biomolécules dans des milieux complexes, permettant d’étudier leur localisation et leurs interactions directement au sein des systèmes vivants. Cette approche repose sur des réactions chimiques rapides, sélectives et compatibles avec le vivant, qui permettent d’assembler deux molécules comme des briques de LEGO, y compris directement dans un organisme vivant. Ces deux molécules sont, en quelque sorte, des « âmes sœurs » moléculaires. Quelle que soit la complexité du milieu, elles se retrouvent grâce à une affinité exclusive.
À partir de ces réactions dites « bioorthogonales » (car elles n’interfèrent pas avec la biologie naturelle), sont nées les sondes bioorthogonales2Morris, B. D. (2014). Examining group differences between suicidal veterans classified as wish to live, ambivalent, or wish to die using the Suicide Index score. Bioconjugate Chemistry, 32(12), 2457–2479. https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.1c00461 : de véritables outils de marquage in vivo. Ces sondes associent une biomolécule cible, marquée par un petit groupe chimique, à une sonde portant le groupe complémentaire. Lorsqu’elles réagissent, un signal est activé, souvent fluorescent, permettant une visualisation ultra-spécifique. Contrairement aux sondes classiques, souvent invasives ou peu sélectives, ces nouvelles sondes fluorogènes ne s’activent qu’après liaison, améliorant drastiquement la résolution3Fu, Y., Zhang, X., Wu, L., Wu, M., James, T. D., & Zhang, R. (2024). Bioorthogonally activated probes for precise fluorescence imaging. Chemical Society Reviews, 54(1), 201–265. https://doi.org/10.1039/d3cs00883e.
Grâce à elles, il est désormais possible de marquer in vivo des biomolécules longtemps restées inaccessibles, comme les glycanes et les lipides, avec une précision inédite. Jusqu’à présent, il était difficile de marquer les glycanes et les lipides dans le vivant, car les techniques de marquage existantes reposaient principalement sur la modification génétique des molécules, ce qui est impossible pour ces biomolécules qui ne sont pas codées génétiquement. Les sondes bioorthogonales suscitent, par conséquent, un immense intérêt en médecine. Cette capacité à marquer sélectivement des molécules biologiques, sans perturber leur environnement ni leurs fonctions, permet d’intervenir au cœur des processus biologiques avec une précision inégalée, révélant des cibles jusque-là inaccessibles. Ces sondes bioorthogonales ouvrent des perspectives révolutionnaires en imagerie, en diagnostic et en thérapie4Mao, W., Dong, P., Du, W., & Wu, H. (2024). Fluorogenic tetrazine bioorthogonal probes for advanced application in bioimaging and biomedicine. Chemical & Biomedical Imaging, 3(1), 1–4. https://doi.org/10.1021/cbmi.4c00095.
Quatre ans après l’attribution du prix Nobel, la click chemistry est loin d’avoir dit son dernier mot. Bien au contraire, elle continue de redessiner les contours de la chimie, portée par une vague d’innovations qui repoussent chaque jour ses limites. De nouvelles variantes de réactions plus rapides, davantage bio-compatibles ou activables à la demande permettent désormais d’envisager des applications encore impensables il y a quelques années.
Dans cet article, nous explorons 3 applications clés dans le secteur de la santé et plus précisément en oncologie.
En chirurgie oncologique, une résection complète est essentielle pour limiter les risques de récidive. Pourtant, il reste souvent difficile de distinguer précisément les contours entre tissus sains et tissus tumoraux. La chirurgie guidée par fluorescence (FGS) s’impose comme une technologie de rupture : en injectant des sondes fluorescentes spécifiques avant l’opération, les chirurgiens peuvent visualiser en temps réel les cellules cancéreuses et ainsi affiner l’opération. Le marché mondial de la FGS devrait croître à un rythme annuel moyen de 14,1 % d’ici 20305Wani, G., & Faizullabhoy, M. (2024). Fluorescence Guided Surgery Systems Market – by type, by surgery, by application, by end use, & Global Forecast, 2024 – 2032. In Global Market Insights Inc. https://www.gminsights.com/industry-analysis/fluorescence-guided-surgery-systems-market.
Parmi les technologies déjà disponibles, l’indocyanine green, notamment commercialisée par Diagnostic Green, est aujourd’hui utilisée pour repérer les tissus bien vascularisés comme certaines tumeurs. D’autres sondes, encore en phase clinique, s’appuient sur des anticorps monoclonaux couplés à des fluorophores6Mochida, A., Ogata, F., Nagaya, T., Choyke, P. L., & Kobayashi, H. (2017). Activatable fluorescent probes in fluorescence-guided surgery: Practical considerations. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 26(4), 925–930. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2017.12.002. Ces solutions marquent une première étape, mais restent limitées par leur manque de spécificité, un bruit de fond élevé, ou encore une activation peu contrôlée.
Les sondes bioorthogonales permettent de dépasser ces contraintes. Inertes vis-à-vis du milieu biologique, elles ne génèrent aucun bruit de fond et ne deviennent fluorescentes qu’au moment précis où elles rencontrent leur cible, via une réaction chimique rapide et hautement sélective. Résultat : une visualisation ultra précise des cellules tumorales, sans interférence avec les tissus sains. Bien qu’aucune sonde bioorthogonale n’ait encore atteint la phase clinique pour l’imagerie tumorale in vivo, ce domaine est en pleine effervescence. De nombreuses sondes sont actuellement en phase préclinique avancée, avec des résultats prometteurs démontrés sur des tissus tumoraux humains ex vivo et lors d’études in vivo chez la souris. Certaines de ces sondes ont même démontré une spécificité de 100 % pour détecter précisément des cellules tumorales, notamment celles du cancer du sein7Fujita, K., Kamiya, M., Yoshioka, T., Ogasawara, A., Hino, R., Kojima, R., Ueo, H., & Urano, Y. (2020). Rapid and Accurate Visualization of Breast Tumors with a Fluorescent Probe Targeting α-Mannosidase 2C1. ACS Central Science, 6(12), 2217–2227. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01189.
En thérapie anticancéreuse, la délivrance ciblée de médicaments est essentielle pour maximiser l’efficacité tout en limitant les effets secondaires. Parmi les solutions actuelles, les anticorps conjugués (ADC) ont montré un fort potentiel, notamment grâce à leur capacité à cibler sélectivement certaines cellules tumorales. Cependant, ils présentent encore des limites8Alcimed. (2025, March 19). Anticorps conjugués : une thérapie prometteuse contre le cancer. https://www.alcimed.com/fr/insights/anticorps-conjugues/#Les-anticorps-conjugus-doivent-encore-relever-plusieurs-dfis-lorsquils-sont-utiliss-pour-traiter-le-cancer : résistance des cellules cancéreuses au fil du temps, cytotoxicité non spécifique et complexité de production.
Lire plus : Pourquoi les anticorps conjugués sont-ils si prometteurs pour l’avenir du traitement du cancer ?
Les sondes bioorthogonales représentent une innovation de rupture en matière de délivrance ciblée. Elles permettent une libération précise du principe actif uniquement au niveau de la tumeur, via des réactions chimiques hautement sélectives et inertes vis-à-vis de l’environnement biologique. Cette spécificité réduit drastiquement la toxicité systémique et améliore le rapport bénéfice/risque pour le patient.
Un exemple est la technologie CAPAC (Click Activated Protodrugs Against Cancer), développée par la start-up Shasqi. Son fonctionnement est ingénieux : elle utilise une molécule liée à un médicament spécialement conçu pour réagir de manière très sélective avec la tumeur. Cette technologie marque la première utilisation de la chimie click in vivo chez des patients atteints de cancer.
Cette stratégie peut être renforcée par les thérapies photodynamiques activables. Dans ces approches, le médicament est activé par une source lumineuse externe, ce qui permet de déclencher son action uniquement lorsque la sonde est au plus proche de la tumeur. Les sondes bioorthogonales jouent ici un double rôle : elles assurent le ciblage spécifique des cellules tumorales, et elles permettent l’activation précise du traitement au point de contact en émettant un signal lumineux. En effet, certaines sondes fluorogéniques émettent une lumière à une longueur d’onde spécifique qui peut activer la molécule thérapeutique uniquement au niveau tumoral, réduisant encore davantage les effets secondaires9Zhou, Y., Wong, R. C. H., Dai, G., & Ng, D. K. P. (2019). A bioorthogonally activatable photosensitiser for site-specific photodynamic therapy. Chemical Communications, 56(7), 1078–1081. https://doi.org/10.1039/c9cc07938f.
La délivrance ciblée de médicaments par sondes bioorthogonales progresse rapidement. La plateforme CAPAC de Shasqi est en phase clinique avancée, ayant démontré des résultats prometteurs en phase 1 sur des patients, et validé son passage en phase 2. Bien que le couplage de ces sondes avec les thérapies photodynamiques soit encore au stade préclinique, cette combinaison représente une solution complète pour délivrer précisément un médicament au cœur de la tumeur, en minimisant les effets secondaires systémiques.
Les thérapies cellulaires, notamment celles basées sur l’utilisation de macrophages ou de cellules T, offrent des perspectives prometteuses pour le traitement de nombreuses pathologies, dont les cancers. Cependant, l’un des défis majeurs reste la capacité à guider précisément ces cellules vers les tissus cibles, et à renforcer leur efficacité une fois sur place.
Les sondes bioorthogonales offrent une solution innovante pour répondre à ce défi. En modifiant la surface des cellules thérapeutiques (comme les macrophages ou les cellules T), et des cellules cibles (comme les cellules tumorales) avec des groupes chimiques complémentaires, il est possible de favoriser des interactions intercellulaires. Cette reconnaissance chimique permet d’augmenter l’accumulation et l’adhésion des cellules thérapeutiques sur les cellules cibles, renforçant par exemple l’activité phagocytaire des macrophages contre les tumeurs10Xue, E. Y., Lee, A. C. K., Chow, K. T., & Ng, D. K. P. (2024). Promotion and Detection of Cell–Cell Interactions through a Bioorthogonal Approach. Journal of the American Chemical Society, 146(25), 17334–17347. https://doi.org/10.1021/jacs.4c04317. De plus, ces sondes bioorthogonales peuvent être conçues pour générer un signal fluorescent uniquement lorsqu’une interaction entre deux cellules modifiées a lieu. Cela permet de localiser et visualiser précisément l’action thérapeutique, ouvrant la voie à un suivi in vivo des interactions cellule-cellule. Les sondes bioorthogonales deviennent ainsi un véritable levier pour améliorer la précision et l’efficacité des thérapies cellulaires.
Aucune thérapie cellulaire de ce type n’est actuellement commercialisée, mais plusieurs candidats très prometteurs sont déjà en phase clinique, démontrant le fort potentiel de ces approches. C’est notamment le cas d’Acepodia®, dont les candidats ACE1831 et ACE2016 sont actuellement en phase 1 des essais cliniques11ACC™-Acepodia®, POWERFUL, ACCESSIBLE CELL THERAPIES FOR PATIENTS WITH CANCER, https://www.acepodia.com/technology-detail/acc/. Ces traitements exploitent la chimie bioorthogonale pour conjuguer des cellules T avec les cellules tumorales, facilitant ainsi leur interaction ciblée et déclenchant une puissante réponse immunitaire pour détruire les cellules cancéreuses.
En conclusion, les sondes bioorthogonales offrent un potentiel révolutionnaire en oncologie, comme en témoignent leurs applications prometteuses en imagerie tumorale, délivrance ciblée de médicaments et thérapie cellulaire. Leur capacité à réagir spécifiquement dans des environnements biologiques complexes ouvre la voie à des traitements plus précis et moins invasifs. Depuis le prix Nobel de chimie de 2022, cette trajectoire de croissance devrait continuer de s’accélérer de manière significative au cours de la prochaine décennie.
Bien qu’aucune de ces solutions ne soit encore commercialisée, plusieurs candidats très prometteurs sont déjà en phase clinique. L’augmentation constante du nombre de candidats en développement suggère ainsi une entrée progressive de ces sondes bioorthogonales sur le marché dans les années à venir. Chez Alcimed, nous vous tiendrons au courant des derniers développements dans ce domaine passionnant. Si vous avez un projet dans ce domaine ou si plus généralement vous cherchez des applications en santé à votre technologie innovante, n’hésitez pas à contacter notre équipe !
À propos de l’auteur,
Mathieu, Consultant au sein de l’équipe Sciences de la vie chez Alcimed en France.
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