Das zentrale Nervensystem (ZNS), bestehend aus Gehirn und Rückenmark, ist für die Verarbeitung und Integration von Informationen verantwortlich und steuert die meisten Funktionen von Körper und Geist, darunter Bewegung, Wahrnehmung, Denken und Emotionen. Häufige Erkrankungen des ZNS können vaskulärer, infektiöser, struktureller, funktioneller, degenerativer oder psychiatrischer Natur sein. Obwohl bereits zugelassene und neuartige Medikamente zur Behandlung oder Verlangsamung des Fortschreitens einiger dieser Erkrankungen verfügbar sind, bleibt es eine hochkomplexe Herausforderung, die Zielregionen innerhalb des ZNS zu erreichen. Dies ist auf zahlreiche Herausforderungen wie die Blut-Hirn-Schranke (BHS) zurückzuführen. Gleichzeitig zielen neue Innovationen darauf ab, diese Barrieren zu überwinden und eine sichere Behandlung des Gehirns zu ermöglichen. In diesem Artikel erläutern wir von Alcimed die Barrieren für den Wirkstofftransport ins Gehirn und die derzeit eingesetzten Ansätze, um Wirkstoffe in das zentrale Nervensystem zu bringen.
Das Gehirn wird durch mehrere Barrieren geschützt, darunter die Blut-Liquor-Schranke und die bekanntere Blut-Hirn-Schranke (BHS). Die BHS verhindert, dass Krankheitserreger, gelöste Stoffe und die meisten Moleküle unselektiv aus dem Blutkreislauf in das Gehirn gelangen, verhindert jedoch auch den Eintritt neurotherapeutischer Wirkstoffe: Schätzungen zufolge hält sie mehr als 98 % dieser potenziellen Medikamente davon ab, ins Gehirn zu gelangen.1Wu, D., Chen, Q., Chen, X., Han, F., Chen, Z., & Wang, Y. (2023). The blood–brain barrier: Structure, regulation and drug delivery. Signal Transduction and Targeted Therapy, 8(1), 217. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01481-w Allgemein ermöglicht die BHS die passive Diffusion kleiner, fettlöslicher Moleküle, typischerweise mit einem Molekulargewicht von weniger als 400–600 Da. Dies schränkt die Arten von Wirkstoffen ein, die für Erkrankungen des Gehirns entwickelt werden können. Die Molekülgröße ist jedoch nur ein Teil des Ganzen. Die BHS verfügt zudem über eine Reihe hochselektiver, sättigbarer Transportsysteme, darunter carriervermittelte und rezeptorvermittelte Transportwege, die den Transport essenzieller Nährstoffe, Peptide und anderer Moleküle ins Gehirn aktiv regulieren. Diese Transportmechanismen werden von Arzneimittelentwicklern zunehmend genutzt, um größere therapeutische Moleküle wie Biologika über die BHS ins Gehirn zu transportieren.
Die BHS besteht im Kern aus dicht gepackten Endothelzellen, die die Wände der Blutgefäße im Gehirn auskleiden. Diese Endothelzellen sind durch Tight Junctions miteinander verbunden und exprimieren spezialisierte BHS-Proteine, die den Ein- und Austritt von Molekülen streng regulieren. Auch andere Zelltypen, darunter Perizyten, Astrozyten und Neuronen, tragen zur Struktur und Funktion der BHS bei.
Obwohl bekannt ist, dass die BHS unter bestimmten Krankheitsbedingungen, beispielsweise im Umfeld von Hirntumoren, „durchlässig“ werden kann, sind die genauen Mechanismen, wie und wann dies geschieht, noch nicht vollständig geklärt. Auch unser Wissen über die Mechanismen einer gesunden BHS ist weiterhin lückenhaft.
Zusätzlich zur BHS entfernen Effluxpumpen, also Proteine, die wie mikroskopisch kleine Türsteher wirken, aktiv Fremdstoffe aus den Gehirnzellen, darunter viele therapeutische Wirkstoffe. Dadurch können diese Medikamente aus dem Gehirn zurück ins Blut transportiert werden, bevor sie ihre Wirkung entfalten können.
Schließlich basiert ein Großteil der Forschung in frühen Entwicklungsphasen auf Tiermodellen, die nicht immer die Vorgänge beim Menschen widerspiegeln. Ein Wirkstoff, der beispielsweise problemlos entlang des kurzen Rückenmarks einer Maus transportiert wird, erreicht möglicherweise aufgrund der deutlich größeren Entfernung nicht das menschliche Gehirn. Darüber hinaus werden viele dieser Studien an gesunden oder genetisch veränderten Tieren mit intakter BHS durchgeführt. Dadurch haben Forscher nur begrenzte Erkenntnisse darüber, wie sich ihre Behandlungen in einem erkrankten Gehirn und/oder bei einer beeinträchtigten BHS verhalten werden.
Die BHS stellt eine enorme Herausforderung für den Wirkstofftransport ins Gehirn dar, ist jedoch nicht die einzige. Weitere Herausforderungen sind das begrenzte Verständnis des gesunden und erkrankten Gehirns, Schwierigkeiten bei klinischen Studien, Herausforderungen hinsichtlich der Immunogenität sowie soziale und wirtschaftliche Hürden.
Trotz bedeutender wissenschaftlicher Fortschritte bleibt das Gehirn eines der komplexesten und am wenigsten verstandenen Organe des menschlichen Körpers. Unser begrenztes Verständnis davon, wie das gesunde Gehirn funktioniert und wie es sich bei Erkrankungen verändert, stellt Forscher weiterhin vor große Herausforderungen. Zwar lernen wir jeden Tag mehr, doch insbesondere bei den zahlreichen Erkrankungen des Gehirns, die sich bei jedem Menschen unterschiedlich manifestieren können, bestehen weiterhin große Wissenslücken. Diese Unterschiede erhöhen die Komplexität zusätzlich.
Klinische Studien bringen eigene Herausforderungen mit sich. Ethische Überlegungen spielen dabei eine große Rolle. Sollte beispielsweise ein unheilbar kranker Patient in einer Kontrollgruppe ein Placebo erhalten? Auch die Rekrutierung und angemessene Stratifizierung von Patienten stellt eine große Hürde dar und treibt die Entwicklung neuer Biomarker voran, beispielsweise vielversprechender neuer Bluttests für die Alzheimer-Krankheit.
Auch die Sicherheit ist ein wichtiger Aspekt. Einige Verfahren zur Verabreichung von Wirkstoffen ins Gehirn sind hochinvasiv, und selbst nicht-invasive Behandlungen können Nebenwirkungen in anderen Teilen des Körpers verursachen.
Auch das Potenzial von Behandlungen, Immunreaktionen auszulösen, stellt eine große Herausforderung dar. So werden beispielsweise Nanopartikel als Wirkstoffträger untersucht, können jedoch starke Immunreaktionen hervorrufen. In sehr frühen Forschungsphasen wird zudem untersucht, ob rote Blutkörperchen oder Immunzellen selbst als Transportmittel für Wirkstoffe eingesetzt werden können.
Neben den wissenschaftlichen und klinischen Herausforderungen müssen auch wichtige soziale und wirtschaftliche Aspekte berücksichtigt werden. Die Chancengleichheit beim Zugang zur Versorgung gewinnt zunehmend an Bedeutung, da neue Therapien extrem teuer sein könnten. Daher sollte frühzeitig darüber nachgedacht werden, wie diese lebensverändernden Medikamente allen Menschen zugänglich gemacht werden können, die sie benötigen.
Hohe Entwicklungskosten und niedrige Erfolgsraten tragen zu diesem potenziell hohen Preis bei. Medikamente für Erkrankungen des ZNS weisen eine niedrigere Zulassungsrate durch die FDA auf (~6 %) als Medikamente in anderen therapeutischen Bereichen (~13 %) und benötigen in der Regel länger, um auf den Markt zu gelangen.2Gribkoff, V. K., & Kaczmarek, L. K. (2016). The need for new approaches in CNS drug discovery: Why drugs have failed, and what can be done to improve outcomes. Neuropharmacology, 120, 11–19. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2016.03.021
Schließlich stellen auch soziale Stigmatisierung, mangelndes Bewusstsein, verzögerte Diagnosen sowie Vorbehalte der Öffentlichkeit gegenüber Gehirnoperationen oder unkonventionellen Behandlungen Herausforderungen für die Akzeptanz dar.
Trotz dieser zahlreichen Herausforderungen entwickelt sich der Bereich der ZNS-Therapeutika dynamisch und schnell weiter. Sowohl große Pharmaunternehmen als auch Start-ups investieren in innovative Ansätze. Dies führt zu vielversprechenden Partnerschaften und Übernahmen sowie zu jüngsten regulatorischen Zulassungen, beispielsweise bei den neuen monoklonalen Antikörpern gegen Alzheimer. Ein Beispiel für eine vielversprechende Entwicklung ist die BrainShuttle™-Plattform von Roche, die den Wirkstofftransport über die BHS verbessern soll. In Kombination mit Trontinemab, einem monoklonalen Antikörper, befindet sich diese Technologie Ende 2025 in Phase III. Ein weiteres Beispiel ist die Transport Vehicle (TV)-Plattform von Denali Therapeutics, die ebenfalls die rezeptorvermittelte Transzytose, ein selektives Transportsystem, nutzt, um Biologika über die BHS zu transportieren. Mehrere klinische Kandidaten für lysosomale Speicherkrankheiten und neurodegenerative Erkrankungen wurden damit bereits weiterentwickelt. Diese Fortschritte stellen einen hoffnungsvollen Schritt auf dem Weg dar, die besonderen Herausforderungen bei der Behandlung des Gehirns zu überwinden.
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Heute werden Medikamente für Erkrankungen des ZNS auf vielfältige Weise verabreicht. Bei einigen schweren Erkrankungen wie Gliomen werden hochinvasive Verfahren akzeptiert. Für viele Indikationen ist jedoch keine der verfügbaren Verabreichungsmethoden ideal, da Wirksamkeit und Invasivität in den meisten Fällen nicht in einem günstigen Verhältnis zueinander stehen. Diese Risiko-Nutzen-Abwägung verändert sich jedoch mit dem Aufkommen lang anhaltender und potenziell krankheitsmodifizierender Therapien. Gentherapien beispielsweise können nach einer einmaligen Verabreichung einen anhaltenden klinischen Nutzen ermöglichen und könnten dadurch invasivere Verabreichungswege rechtfertigen. Darüber hinaus handelt es sich bei vielen heute verfügbaren Wirkstoffen um kleine Moleküle, die passiv ins Gehirn diffundieren können. Das zunehmende Interesse an Biologika hat die Herausforderung, die BHS zu überwinden, jedoch wieder stärker in den Fokus gerückt. So hat beispielsweise die jüngste Entwicklung monoklonaler Antikörpertherapien gegen Alzheimer, die häufig und in hohen Dosen verabreicht werden müssen, den Bedarf an besseren Verabreichungstechnologien verstärkt.
Es gibt zwei wesentliche Ansätze für den Wirkstofftransport: die direkte und die systemische Verabreichung.
Bei der direkten Verabreichung gelangt der Wirkstoff direkt in das ZNS. Dadurch wird vermieden, dass er in den Blutkreislauf gelangt und die BHS überwinden muss. Gleichzeitig wird die Exposition des gesamten Körpers und damit verbundene Nebenwirkungen begrenzt. Dies ist beispielsweise bei der intrathekalen Verabreichung (Injektion des Wirkstoffs in die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit), der intraparenchymalen Verabreichung (Injektion des Wirkstoffs direkt in das Gehirn) und der Verabreichung über den nasalen Weg ins Gehirn der Fall, wobei es sich um einen neuen und noch wenig ausgereiften Verabreichungsweg handelt.
Bei der systemischen Verabreichung gelangt der Wirkstoff in den Blutkreislauf, um das Gehirn zu erreichen. Dadurch sind alle Organe dem Wirkstoff ausgesetzt, da dieser sich frei im gesamten Körper verteilt. Die beiden größten Herausforderungen bei dieser Art der Verabreichung bestehen darin, die BHS erfolgreich zu überwinden und Nebenwirkungen durch die systemische Exposition zu begrenzen. Ansätze wie die rezeptorvermittelte Transzytose und fokussierter Ultraschall niedriger Intensität sollen dazu beitragen, diese Herausforderungen zu überwinden.
Der Wirkstofftransport ins Gehirn bleibt aufgrund der schützenden, aber zugleich restriktiven Eigenschaften der BHS eine der komplexesten Herausforderungen der modernen Medizin. Während herkömmliche Verabreichungsmethoden an ihre Grenzen stoßen, zeigen aktuelle Innovationen vielversprechende Ergebnisse. Sowohl direkte als auch systemische Ansätze stellen bedeutende Fortschritte bei der Überwindung dieser Barrieren dar. Mit der zunehmenden Bedeutung von Biologika und Präzisionstherapien steigt auch die Dringlichkeit, die Verabreichungssysteme für ZNS-Therapeutika weiterzuentwickeln. Kontinuierliche Innovationen, unterstützt durch Fortschritte in der Molekulartechnik und klinischen Validierung, geben Anlass zur Hoffnung, dass wir einer sicheren und wirksamen Behandlung des Gehirns näherkommen. Wir bei Alcimed verfolgen die rasante Entwicklung dieser Technologien, die das Gesundheitswesen von morgen revolutionieren, aufmerksam und begleiten Sie gerne bei diesen Themen. Kontaktieren Sie unser Team!
Über den Autor,
Elia, Consultant im Healthcare-Team von Alcimed in Frankreich
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