Wie beeinflussen bioorthogonale Sonden, die aus den mit dem Nobelpreis für Chemie 2022 ausgezeichneten Forschungsarbeiten hervorgegangen sind, den Gesundheitssektor und insbesondere die Onkologie?

Click-Chemie: ein Durchbruch für die Markierung von Molekülen in vivo

Die mit dem Nobelpreis für Chemie 2022 ausgezeichnete Click-Chemie¹Nobel Prize in Chemistry 2022. (n.d.). NobelPrize.org. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2022/press-release/ hat die Art und Weise verändert, wie Biomoleküle in komplexen Umgebungen markiert werden. Sie ermöglicht es, ihre Lokalisation und Wechselwirkungen direkt in lebenden Systemen zu untersuchen. Dieser Ansatz basiert auf schnellen, selektiven und biokompatiblen chemischen Reaktionen, durch die sich zwei Moleküle wie LEGO-Bausteine miteinander verbinden lassen, selbst innerhalb eines lebenden Organismus. Vereinfacht gesagt sind diese beiden Moleküle molekulare „Seelenverwandte“: Unabhängig von der Komplexität ihrer Umgebung finden sie aufgrund ihrer exklusiven Affinität zueinander.

Aus diesen sogenannten „bioorthogonalen“ Reaktionen, die natürliche biologische Prozesse nicht beeinträchtigen, sind bioorthogonale Sonden hervorgegangen²Morris, B. D. (2014). Examining group differences between suicidal veterans classified as wish to live, ambivalent, or wish to die using the Suicide Index score. Bioconjugate Chemistry, 32(12), 2457–2479. https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.1c00461: echte Markierungsinstrumente für Anwendungen in vivo. Diese Sonden kombinieren ein Zielbiomolekül, das mit einer kleinen chemischen Gruppe markiert ist, mit einer Sonde, die eine komplementäre Gruppe trägt. Wenn diese miteinander reagieren, wird ein Signal, häufig ein Fluoreszenzsignal, aktiviert, das eine hochspezifische Visualisierung ermöglicht. Im Gegensatz zu herkömmlichen Sonden, die häufig invasiv oder wenig selektiv sind, werden diese neuen fluorogenen Sonden erst bei der Bindung aktiviert, wodurch sich die Auflösung deutlich verbessert³Fu, Y., Zhang, X., Wu, L., Wu, M., James, T. D., & Zhang, R. (2024). Bioorthogonally activated probes for precise fluorescence imaging. Chemical Society Reviews, 54(1), 201–265. https://doi.org/10.1039/d3cs00883e.

Dank dieser Fortschritte ist es nun möglich, zuvor nicht zugängliche Biomoleküle wie Glykane und Lipide in vivo mit beispielloser Präzision zu markieren. Bislang war die Markierung von Glykanen und Lipiden in lebenden Systemen schwierig, da bestehende Verfahren hauptsächlich auf genetischer Modifikation beruhten. Dieser Ansatz ist für diese Biomoleküle nicht geeignet, da sie nicht genetisch kodiert sind. Daher stoßen bioorthogonale Sonden in der Medizin auf großes Interesse. Ihre Fähigkeit, biologische Moleküle selektiv zu markieren, ohne deren Umgebung oder Funktion zu beeinträchtigen, ermöglicht Eingriffe direkt im Kern biologischer Prozesse mit bislang unerreichter Präzision und macht zuvor nicht zugängliche Zielstrukturen sichtbar. Diese Sonden eröffnen neue Möglichkeiten für Bildgebung, Diagnostik und Therapie⁴Mao, W., Dong, P., Du, W., & Wu, H. (2024). Fluorogenic tetrazine bioorthogonal probes for advanced application in bioimaging and biomedicine. Chemical & Biomedical Imaging, 3(1), 1–4. https://doi.org/10.1021/cbmi.4c00095.

Ein Feld mit weiterhin rasantem Wachstum

Vier Jahre nach der Verleihung des Nobelpreises für Chemie ist das Potenzial der Click-Chemie noch lange nicht ausgeschöpft. Im Gegenteil: Das Forschungsfeld entwickelt sich weiterhin rasant und eröffnet neue Möglichkeiten für die Chemie. Eine Welle von Innovationen erweitert ihre Einsatzmöglichkeiten kontinuierlich. Neue Varianten chemischer Reaktionen, die schneller und biokompatibler sind oder gezielt aktiviert werden können, ermöglichen heute Anwendungen, die noch vor wenigen Jahren undenkbar gewesen wären.

Drei besonders vielversprechende Anwendungen bioorthogonaler Sonden in der Onkologie

In vivo-Tumorbildgebung

Bei onkologischen Operationen ist eine vollständige Entfernung des Tumors entscheidend, um das Risiko eines Rezidivs zu verringern. Es bleibt jedoch schwierig, die Grenzen zwischen gesundem und Tumorgewebe präzise zu unterscheiden. Die fluoreszenzgestützte Chirurgie (Fluorescence-Guided Surgery, FGS) entwickelt sich zu einer bahnbrechenden Technologie: Durch die Injektion spezifischer fluoreszierender Sonden vor der Operation können Chirurgen Krebszellen in Echtzeit sichtbar machen und die Präzision des Eingriffs verbessern. Der weltweite Markt für FGS-Systeme soll bis 2030 mit einer durchschnittlichen jährlichen Wachstumsrate von 14,1 % wachsen⁵Wani, G., & Faizullabhoy, M. (2024). Fluorescence Guided Surgery Systems Market – by type, by surgery, by application, by end use, & Global Forecast, 2024 – 2032. In Global Market Insights Inc. https://www.gminsights.com/industry-analysis/fluorescence-guided-surgery-systems-market.

Zu den derzeit verfügbaren Technologien gehört Indocyaningrün, das insbesondere von Diagnostic Green vermarktet wird und heute zur Identifizierung gut durchbluteter Gewebe, darunter bestimmte Tumoren, eingesetzt wird. Andere Sonden, die sich noch in der klinischen Entwicklung befinden, basieren auf monoklonalen Antikörpern, die mit Fluorophoren konjugiert sind⁶Mochida, A., Ogata, F., Nagaya, T., Choyke, P. L., & Kobayashi, H. (2017). Activatable fluorescent probes in fluorescence-guided surgery: Practical considerations. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 26(4), 925–930. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2017.12.002. Obwohl diese Lösungen einen wichtigen ersten Schritt darstellen, sind sie durch eine unzureichende Spezifität, ein starkes Hintergrundsignal und eine begrenzte Kontrolle über die Aktivierung eingeschränkt.

Bioorthogonale Sonden überwinden diese Einschränkungen. Sie sind in biologischen Umgebungen inert, erzeugen kein Hintergrundsignal und werden erst in dem Moment fluoreszent, in dem sie durch eine schnelle und hochselektive chemische Reaktion auf ihr Ziel treffen. Das Ergebnis ist eine hochpräzise Visualisierung von Tumorzellen, ohne dass das umliegende gesunde Gewebe beeinträchtigt wird. Zwar hat bislang noch keine bioorthogonale Sonde die klinische Entwicklung für die in vivo-Tumorbildgebung erreicht, doch das Feld entwickelt sich rasant. Viele Sonden befinden sich derzeit in fortgeschrittener präklinischer Entwicklung und zeigen vielversprechende Ergebnisse in ex vivo untersuchten menschlichen Tumorgeweben und in vivo in Mäusestudien. Einige haben bei der Erkennung von Tumorzellen sogar eine Spezifität von 100 % erreicht, insbesondere bei Brustkrebs⁷Fujita, K., Kamiya, M., Yoshioka, T., Ogasawara, A., Hino, R., Kojima, R., Ueo, H., & Urano, Y. (2020). Rapid and Accurate Visualization of Breast Tumors with a Fluorescent Probe Targeting α-Mannosidase 2C1. ACS Central Science, 6(12), 2217–2227. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01189.

Gezielte Wirkstoffabgabe

Bei der Krebstherapie ist eine gezielte Wirkstoffabgabe entscheidend, um die Wirksamkeit zu maximieren und gleichzeitig Nebenwirkungen zu minimieren. Unter den derzeit verfügbaren Ansätzen haben sich Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody-Drug Conjugates, ADCs) als besonders vielversprechend erwiesen, insbesondere aufgrund ihrer Fähigkeit, Tumorzellen gezielt anzusteuern. Sie weisen jedoch weiterhin einige Einschränkungen auf⁸Alcimed (19. März 2025). Warum sind Antikörper-Wirkstoff-Konjugate so vielversprechend für die Zukunft der Krebstherapie? https://www.alcimed.com/de/insights/antikoerper-wirkstoff-konjugate/ : die Entwicklung von Resistenzen im Laufe der Zeit, eine unspezifische Zytotoxizität und eine komplexe Herstellung.

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Bioorthogonale Sonden stellen eine bahnbrechende Innovation für die gezielte Wirkstoffabgabe dar. Sie ermöglichen die präzise Freisetzung von Wirkstoffen ausschließlich am Tumor, und zwar durch hochselektive chemische Reaktionen, die gegenüber der biologischen Umgebung inert sind. Diese Spezifität reduziert die systemische Toxizität deutlich und verbessert das Nutzen-Risiko-Profil für Patienten.

Ein Beispiel ist die CAPAC-Plattform (Click Activated Protodrugs Against Cancer), die vom Start-up Shasqi entwickelt wurde. Ihr Wirkmechanismus ist besonders innovativ: Sie nutzt ein an einen Wirkstoff gebundenes Molekül, das gezielt so entwickelt wurde, dass es selektiv mit dem Tumor reagiert. Diese Technologie stellt die erste Anwendung der Click-Chemie in vivo bei Krebspatienten dar.

Dieser Ansatz lässt sich durch aktivierbare photodynamische Therapien weiter optimieren. Bei diesen Verfahren wird der Wirkstoff durch eine externe Lichtquelle aktiviert und entfaltet seine Wirkung nur, wenn sich die Sonde in unmittelbarer Nähe des Tumors befindet. Bioorthogonale Sonden übernehmen dabei eine doppelte Funktion: Sie ermöglichen die gezielte Erkennung von Tumorzellen und eine präzise Aktivierung der Behandlung am Ort des Kontakts durch Lichtemission. Einige fluorogene Sonden emittieren Licht einer bestimmten Wellenlänge, das in der Lage ist, das Therapeutikum ausschließlich am Tumor zu aktivieren und dadurch Nebenwirkungen weiter zu reduzieren⁹Zhou, Y., Wong, R. C. H., Dai, G., & Ng, D. K. P. (2019). A bioorthogonally activatable photosensitiser for site-specific photodynamic therapy. Chemical Communications, 56(7), 1078–1081. https://doi.org/10.1039/c9cc07938f.

Die gezielte Wirkstoffabgabe mithilfe bioorthogonaler Sonden entwickelt sich rasant. Die CAPAC-Plattform von Shasqi befindet sich in einer fortgeschrittenen klinischen Entwicklung. Nach vielversprechenden Ergebnissen aus Phase-I-Studien ist sie in Phase II übergegangen. Die Kombination dieser Sonden mit photodynamischen Therapien befindet sich zwar noch in der präklinischen Phase, stellt jedoch einen umfassenden Ansatz dar, um Wirkstoffe präzise zum Tumor zu transportieren und gleichzeitig systemische Nebenwirkungen zu minimieren.

Zelltherapie

Zelltherapien, insbesondere auf Basis von Makrophagen oder T-Zellen, bieten vielversprechende Perspektiven für die Behandlung zahlreicher Erkrankungen, darunter Krebs. Eine der größten Herausforderungen besteht jedoch weiterhin darin, diese Zellen gezielt zu den betroffenen Geweben zu lenken und ihre Wirksamkeit dort zu steigern.

Bioorthogonale Sonden bieten hierfür eine innovative Lösung. Indem die Oberfläche therapeutischer Zellen, beispielsweise von Makrophagen oder T-Zellen, und die Oberfläche von Zielzellen, beispielsweise Tumorzellen, mit komplementären chemischen Gruppen modifiziert werden, lassen sich Wechselwirkungen zwischen den Zellen gezielt fördern. Diese chemische Erkennung erhöht die Anreicherung und Adhäsion therapeutischer Zellen an den Zielzellen und kann beispielsweise die phagozytische Aktivität von Makrophagen gegen Tumoren steigern¹⁰Xue, E. Y., Lee, A. C. K., Chow, K. T., & Ng, D. K. P. (2024). Promotion and Detection of Cell–Cell Interactions through a Bioorthogonal Approach. Journal of the American Chemical Society, 146(25), 17334–17347. https://doi.org/10.1021/jacs.4c04317. Darüber hinaus können diese Sonden so konzipiert werden, dass sie nur dann ein Fluoreszenzsignal erzeugen, wenn Wechselwirkungen zwischen den modifizierten Zellen stattfinden. Dadurch lassen sich die therapeutische Aktivität und ihre Lokalisation präzise visualisieren und die in vivo-Überwachung von Zell-Zell-Interaktionen ermöglichen. Bioorthogonale Sonden werden damit zu einem leistungsfähigen Ansatz, um die Präzision und Wirksamkeit von Zelltherapien zu verbessern.

Derzeit sind noch keine derartigen Zelltherapien kommerziell verfügbar. Mehrere vielversprechende Kandidaten befinden sich jedoch bereits in der klinischen Entwicklung, was das große Potenzial dieser Ansätze zeigt. Dazu gehört insbesondere Acepodia®, dessen Kandidaten ACE1831 und ACE2016 derzeit in Phase-I-Studien untersucht werden¹¹ACC™-Acepodia®, POWERFUL, ACCESSIBLE CELL THERAPIES FOR PATIENTS WITH CANCER, https://www.acepodia.com/technology-detail/acc/. Diese Therapien nutzen bioorthogonale Chemie, um T-Zellen mit Tumorzellen zu verbinden, gezielte Wechselwirkungen zu fördern und eine starke Immunantwort zur Eliminierung von Krebszellen auszulösen.

Bioorthogonale Sonden bieten ein enormes Transformationspotenzial für die Onkologie, wie ihre vielversprechenden Anwendungen in der Tumorbildgebung, der gezielten Wirkstoffabgabe und der Zelltherapie zeigen. Ihre Fähigkeit, in komplexen biologischen Umgebungen selektiv zu reagieren, ebnet den Weg für präzisere und weniger invasive Behandlungen. Seit der Verleihung des Nobelpreises für Chemie 2022 dürfte sich diese Entwicklung im kommenden Jahrzehnt deutlich beschleunigen.

Obwohl noch keine dieser Lösungen kommerziell verfügbar ist, befinden sich bereits mehrere vielversprechende Kandidaten in der klinischen Entwicklung. Die stetig wachsende Zahl von Kandidaten deutet auf eine schrittweise Markteinführung bioorthogonaler Sonden in den kommenden Jahren hin. Wir bei Alcimed werden Sie weiterhin über die neuesten Entwicklungen in diesem spannenden Bereich informieren. Wenn Sie ein Projekt planen oder nach Anwendungen für Ihre innovative Technologie im Gesundheitswesen suchen, kontaktieren Sie gerne unser Team.

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Über den Autor,

Mathieu, Consultant im Life-Sciences-Team von Alcimed in Frankreich