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Immunonkologie: durch intratumorale Immuntherapie den Tumor mit sich selbst bekämpfen

Veröffentlicht am 07 Juli 2022 Lesen 25 min

Die Immunonkologie der nächsten Generation sucht nicht nur nach neuen Zielen oder Ansätzen, um Krebszellen zu bekämpfen, sondern auch danach, wo sie bekämpft werden können. Mit systemischen, immuntherapeutischen Ansätzen sind einige Herausforderungen verbunden, die durch die intratumorale Verabreichung immunstimulierender Medikamente überwunden werden können. In diesem Artikel diskutieren wir die Vorteile und Hindernisse der intratumoralen Immuntherapie, welche in den letzten Jahren zunehmend in klinischen Studien erprobt wurde.

Immunonkologische Therapien: ein vielversprechender Behandlungsansatz

Die Immunonkologie ist eine Form der Krebsbehandlung, bei der das Immunsystem des Patienten zur Bekämpfung von Krebszellen eingesetzt wird. Die Vorteile der Immuntherapie in der Krebsbehandlung liegen in ihrer theoretischen Spezifizität, und in der Bildung eines immunologischen Gedächtnisses, das ein Wiederauftreten des Tumors verhindern soll.

In der Vergangenheit wurden verschiedene Arten von Immuntherapien in der Onkologie entwickelt (beispielsweise die CAR-T-Zell-Therapie), die alle gemeinsam haben, dass das spezifische Medikament systemisch verabreicht wird. Die systemische Verabreichung von Immuntherapeutika ist jedoch mit einigen Hürden wie Off-Target Effekten, Toxizität und Antigen-Escape verbunden.

Da immunonkologische Therapien bei einigen Krebspatienten dauerhafte Ansprechraten und langfristige Überlebensvorteile bieten, weil sie sich die volle Leistungsfähigkeit des menschlichen Immunsystems zunutze machen, gelten immunonkologische Therapien als vielversprechender therapeutischer Ansatz in der Krebsbehandlung und bilden die Grundlage vieler innovativer Krebstherapien. Die intratumorale Immuntherapie könnte einige der Nachteile der systemischen Immuntherapie überwinden und wird derzeit intensiv als vielversprechende Alternative oder als ergänzende Therapie untersucht. Bei der intratumoralen Immuntherapie werden immunstimulierende Substanzen direkt in die Tumorläsion injiziert.


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Vorteile der intratumoralen Immuntherapie in der Immunonkologie

Die intratumorale Immuntherapie hat gegenüber der systemischen Gabe von Immuntherapeutika mehrere Vorteile:

Vorteil 1: Die gezielte Stimulation des Immunsystems am Ort des Tumors führt zur lokalen Freisetzung von Tumorantigenen und zur Aktivierung von Immunzellen. Um vor allem Tumorzellen anzugreifen und gesunde Zellen nicht zu schädigen, werden die Therapeutika gezielt gegen Krebsantigene entwickelt. Die Identifizierung dieser Antigene ist ein langwieriger Prozess. Bei der intratumoralen Immuntherapie hingegen ist die vorherige Identifizierung von Tumorantigenen für die Entwicklung einer Therapie nicht notwendig, da verschiedene Tumorantigene bei der Injektion vom Tumor selbst freigesetzt werden, wodurch polyklonale B- und T-Zellen aktiviert werden. Der Tumor fungiert also als sein eigener Impfstoff. Die aktivierten Immunzellen greifen den Tumor lokal an der Injektionstelle an und können systematisch wirken, indem sie im Körper des Patienten wandern, um Metastasen zu bekämpfen.

Vorteil 2: Die Aktivierung polyklonaler Immunzellen, welche gegen mehrere Tumorantigene gerichtet sind, erhöht die Möglichkeit, Metastasen anzugreifen, die häufig andere mutierte oder veränderte Tumorantigene aufweisen als der Primärtumor, und schränkt die Fähigkeit des Tumors ein, sich der Immunantwort durch mutiert Antigene zu entziehen. Auf dieser Grundlage können kommerziell erhältliche Produkte auf patientenspezifische Tumore ausgerichtet werden, was die Kosten und den Zeitaufwand für Voruntersuchungen, Tumoranalysen und die Planung von Therapiestrategien erheblich reduziert.

Vorteil 3: Die lokale Verabreichung von Therapeutika führt nicht nur zu weniger Off-Target Effekten, sondern auch zu einer Verringerung der Medikamentendosis, was wiederum die toxischen Wirkungen der verabreichten Immuntherapeutika reduziert und die Kombination von Therapien ermöglicht, die sonst schwere Nebenwirkungen haben könnten. In Zukunft könnten Patienten mit niedrigeren Dosen von Therapeutika in einer wirksameren Kombination behandelt werden, was zu weniger schwerwiegenden Auswirkungen auf den Körper des Patienten und zu besseren klinischen Ergebnissen führen würde.

Intratumorale Immuntherapie ist klinisch erprobt

Die Zahl der klinischen Studien, in denen die intratumorale Immuntherapie untersucht wird, hat in den letzten Jahren drastisch zugenommen; derzeit laufen 297 aktive klinische Studien. Drei intratumorale Immuntherapieansätze sind bereits zugelassen und werden in der Therapie von Krebserkrankungen eingesetzt:

– Imlygic® (Talimogene Iaherparepvec/T-VEC; Amgen) ist das erste onkologische Virus, das 2015 von der FDA zugelassen wurde. Es wird zur Behandlung von Melanomen eingesetzt, die bereits Metastasen gebildet haben, und zeigte in einer klinischen Phase-II Studie (NCT02211131) als Behandlung, vor der chirurgischen Resektion von Melanomläsionen, einen um 8 % höheren Anteil an Patienten mit pathologisch vollständigem Ansprechen im Vergleich zur Kontrollgruppe.

– Hensify® (NBXTR3; Nanobiotix) hat 2019 die Marktzulassung für die Therapie von lokal fortgeschrittenen Weichteilsarkomen in Kombination mit Strahlentherapie erhalten. Hensify® ist der Markenname eines 50 nm großen kristallinen Hafniumoxide (HfO2) -Nanopartikels, das nach Aktivierung durch ionisierende Strahlung eine lokale hochenergetische Deposition erzeugt und die Abtötung von Tumorzellen verstärkt. In einer klinischen Studie der Phase II/III war die prozentuelle Ansprechrate bei Patienten, die mit Hensify® und einer Strahlentherapie behandelt wurden, doppelt so hoch wie bei Patienten, die nur Strahlentherapie erhielten (NCT023709845).

– Delytact® (Teserpaturev/G47Δ; Daiichi Sankyo), ist ein onkolytisches Virus, das 2021 in Japan für die Therapie maligner Gliome zugelassen wurde. In einer einarmigen klinische Phase-II Studie bei Patienten mit rest- oder rezidiviertem Glioblastom zeigte die stereotaktische Verabreichung von Delytact® eine 1-Jahres-Überlebensrate von 92,3 % bei nur geringen Nebenwirkungen (UMIN000015995). Die Ergebnisse dieser Studie führten zur Zulassung durch die japanischen Behörden.

Herausforderungen im Bereich der intratumoralen Immuntherapie

Obwohl die intratumorale Immuntherapie ein vielversprechender Ansatz für die Behandlung von Krebs ist, insbesondere bei metastasierenden oder rezidiven Krebserkrankungen, gibt es noch einige Herausforderungen, die bewältigt werden müssen., um diese Methoden weiter zu verbessern. So muss der Tumor eine für die Injektion ausreichende Größe aufweisen, und die Injektion in tiefere gelegene Tumore erfordert eine bildgebende oder endoskopische Führung, was zu wiederholten Röntgenaufnahmen und einem langwierigen Verfahren führt.

Die Injektion von Therapeutika in das zentrale Nervensystem erfordert einen chirurgischen Eingriff, was die Wiederholung der Injektion erschwert, die für eine optimale Aktivierung der Immunantwort erforderlich sein kann.

Weitere Fragen, die in Zukunft beantwortet werden könnten, sind, wie die genaue Dosis der injizierten Therapeutika abgeschätzt werden kann, ob nur der Primärtumor oder auch die Metastasen injiziert werden sollten und ob das durch die Nadel verursachte Trauma oder die verabreichten Anästhetika einen Einfluss auf die Immunantwort haben.

Die intratumorale Immuntherapie bietet neue Möglichkeiten zur Steigerung der Wirksamkeit, da die Therapeutika lokal an der Tumorläsion verfügbar sind und aufgrund der geringeren Toxizität vielfältige Kombinationen von Immuntherapeutika möglich sind. Darüber hinaus wird erwartet, dass diese Therapieart die Resistenz von Krebszellen gegen systemisch verabreichte immunstimulierende Medikamente bei verschiedenen Tumorarten überwinden kann. In Zukunft sollen innovative intratumorale Immuntherapien entwickelt werden, die eine geringe systemische Toxizität bei gleichzeitig hoher lokaler Aktivität gegen die Tumorlast aufweisen und in verschiedenen Indikationen zur Hemmung des Tumorwachstums, zur Tumorschrumpfung und zur Verhinderung von Tumorrezidiven eingesetzt werden könnten. Wenn Sie über die neuesten Entwicklungen in der Onkologie auf dem Laufenden bleiben möchten, besuchen Sie unser Oncology Exploration Center!


Über die Autoren, 

Volker, Great Explorer Oncology und Frederike, Consultant in Alcimeds Healthcare Team in Deutschland

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