Die meisten Länder der Welt sind heute von einem Organspende-Mangel betroffen. Organtransplantationen sind zwar die einzige Behandlungsmöglichkeit für bestimmte Krankheiten, aber die Wartelisten werden immer länger und Patienten müssen teilweise mehrere Jahre warten, bis ihnen eine Transplantation angeboten wird. Der Mangel an Organspenden kann dramatische Folgen haben und führt allein in Frankreich zu über 500 Todesfällen pro Jahr. Dieser Mangel entwickelt sich zu einem Problem für die öffentliche Gesundheit, für das es mehrere Gründe gibt. Obwohl in vielen Ländern Änderungen in der Gesetzgebung Organspenden erleichtern soll, scheint es notwendig, Alternativen zur Organspende von Verstorbenen zu finden. Eine solche Alternative ist die Xenotransplantation.
In diesem Artikel stellt Alcimed diesen Ansatz und sein Potenzial zur Bekämpfung des Mangels an menschlichen Organspenden vor.
Xenotransplantation ist die Transplantation von Organen und Geweben eines Spenders, dessen biologische Spezies sich von der des Empfängers unterscheidet. Es besteht also die Möglichkeit, tierische Organe in Menschen zu transplantieren. Diese Fremdorgane oder -gewebe werden als Xenotransplantate bezeichnet. Heute ist das Schwein die bevorzugte Spenderart für den Menschen, da es sich leicht aufziehen lässt und die Organe von Mensch und Schwein physiologisch und morphologisch ähnlich sind. Darüber hinaus sind ihre schnelle Geschlechtsreife, die kurze Trächtigkeitsdauer und die große Wurfgröße von Vorteil.
Auch wenn Xenotransplantate eine vielversprechende Lösung für den Organmangel zu sein scheinen, gibt es noch viele Herausforderungen zu bewältigen, bevor sie menschliche Organe ersetzen können. Die größte Herausforderung ist die Immunreaktion des Empfängerorganismus. Bei menschlichen Organspenden sind die negative Immunreaktion des Empfängers und das Risiko einer Abstoßung des Transplantats bereits hoch und werden heute durch den Einsatz immunsuppressiver Behandlungen gemildert. Bei Organtransplantationen von Schweinen sind die immunologischen Barrieren viel höher, vor allem weil im menschlichen Blut Antikörper vorhanden sind, die auf Xenoantigene – Antigene außerhalb des Organismus – abzielen und auf der Oberfläche von Schweinezellen vorhanden sind. Die Immunreaktion erfolgt sofort und das Transplantat wird vom menschlichen Körper innerhalb weniger Minuten abgestoßen: Dies wird als „hyperakute Abstoßung“ bezeichnet.
Die jüngsten Entwicklungen im Genome Editing, insbesondere die CRISPR-Methode, haben es ermöglicht, menschliche Gene in das Schweinegenom einzubringen, um die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass das Schweineorgan vom menschlichen Organismus akzeptiert wird. Es wurden mehrere Dutzend genetische Veränderungen getestet, wobei einige spezifische Schweinegene entfernt wurden. Diese Modifikationen haben zu vielversprechenden präklinischen Modellen mit hohen Überlebensraten geführt.
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Die ersten Xenotransplantationen an hirntoten menschlichen Empfängern fanden 2021 in den USA statt, wobei gentechnisch veränderte Schweinenieren verwendet wurden. Bei der Untersuchung der Schweinetransplantate wurden zwar Entzündungszellen als Zeichen der Abstoßung festgestellt, diese wiesen jedoch die gleiche molekulare Signatur auf wie bei einem menschlichen Transplantat. Es handelte sich um Entzündungszellen, die typische Abstoßungsgene exprimieren, was darauf hindeutet, dass Behandlungen gegen Abstoßung, die bereits für menschliche Transplantate verfügbar sind, in der Xenotransplantation getestet werden könnten. Darüber hinaus ermöglichten diese Versuche die Optimierung genetisch veränderter Schweinemodelle. Seit diesen ersten Versuchen wurden in den USA an der NYU Langone Health mehrere Nierentransplantationen durchgeführt, bei denen keine offensichtlichen Anzeichen einer Abstoßung auftraten und die Überlebenszeiten mehrere Wochen betrugen.
Das amerikanische Biotech-Unternehmen Revivicor entwickelt ebenfalls gentechnisch veränderte Schweinetransplantate, darunter ein Schweineherz, das im Januar 2022 einem Patienten transplantiert wurde, der an Herzversagen litt und ohne Transplantation zum Sterben verurteilt war. Der Patient überlebte zwei Monate, bevor er starb, aber es wurden keine Anzeichen einer Abstoßung festgestellt. Die Autopsie des transplantierten Schweineherzens ergab jedoch das Vorhandensein des porcinen Cytomegalovirus (pCMV). Nach dem Risiko einer „hyperakuten Abstoßung“ ist das Risiko einer Zoonose das zweite große medizinische Risiko im Zusammenhang mit Xenotransplantaten. Es wird bereits an Lösungen für dieses Problem gearbeitet! So entwickelt beispielsweise das britische Biotech-Unternehmen eGenesis die Plattform EGEN, um diese beiden Hauptrisiken anzugehen.
Die jüngsten Entwicklungen in der Xenotransplantation haben eines der größten Hindernisse bei Transplantationen – die hyperakute Abstoßung – überwunden und das Potenzial von Genom-Editierung bestätigt. Dennoch sind Xenotransplantationen mit vielen weiteren Herausforderungen verbunden, wie etwa Zoonosen. Darüber hinaus gibt es ethische Fragen im Zusammenhang mit dem Tierschutz, transgenen Tieren und der Frage der Artengrenzen, die alle sorgfältig geklärt werden sollten. Schließlich sollte auch ein geeigneter regulatorischer Rahmen entwickelt werden, um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten.
Wir von Alcimed würden uns freuen, Sie auf diesem unterforschten Gebiet zu begleiten und dieses vielversprechende Thema weiter zu erkunden! Zögern Sie nicht, unser Team zu kontaktieren.
Über die Autorin,
Diane, Project Manager in Alcimeds Life Sciences Team in Deutschland
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